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间歇性缺氧导致体外模型血脑屏障完整性丧失：使用 HIF-1 通路抑制剂能否逆转？
摘要：多种睡眠呼吸障碍会引发反复的缺氧应激，从而可能导致认知障碍等神经系统疾病。然而，反复间歇性缺氧对血脑屏障 (BBB) 的影响尚不明确。本研究比较了两种间歇性缺氧诱导方法对 BBB 脑内皮的影响：一种是使用肼屈嗪，另一种是使用缺氧室。这些循环是在内皮细胞和星形胶质细胞共培养模型上进行的。在使用或不使用 HIF-1 抑制剂 YC-1 的情况下评估了 Na-Fl 通透性、紧密连接蛋白和 ABC 转运蛋白 (P-gp 和 MRP-1) 含量。我们的结果表明，肼屈嗪和间歇性物理缺氧逐渐改变 BBB 完整性，表现为 Na-Fl 通透性增加。这种改变伴随着紧密连接蛋白 ZO-1 和 claudin-5 浓度的降低。反过来，微血管内皮细胞上调 P-gp 和 MRP-1 的表达。在第三个周期的肼屈嗪治疗后也发现了这种改变。另一方面，第三次间歇性缺氧暴露显示 BBB 特征得以保留。此外，用 YC-1 抑制 HIF-1 α 可防止肼屈嗪治疗后出现 BBB 功能障碍。在物理间歇性缺氧的情况下，我们观察到不完全的逆转，这表明 BBB 功能障碍可能涉及其他生物学机制。总之，间歇性缺氧导致 BBB 模型发生改变，并在第三个周期后观察到适应性。
低强度脉冲超声介导的血脑屏障开放增加了 Gl261 小鼠模型中抗程序性死亡配体 1 的递送和功效
1 巴黎脑研究所 脑研究所—ICM、法国国家健康与医学研究院、法国国家科学研究院、AP-HP、索邦大学皮提耶·萨尔佩特里埃医院，法国巴黎 F-75013 2 伦敦国王学院癌症与制药科学学院，英国伦敦 SE1 9NH 3 居里研究所细胞计数系，法国巴黎 F-75006 4 法国国家健康与医学研究院药代动力学与治疗药物监测部门，CIC-1901、UMR ICAN 1166、AP-HP、索邦大学皮提耶·萨尔佩特里埃医院，法国巴黎 F-75013 5 CarThera、脑与脊髓研究所 (ICM)，法国巴黎 F-75013 6 巴黎脑研究所研究所——ICM、Inserm、CNRS、AP-HP、DMU 神经科学、神经病学系 2-Mazarin、Pitié Salpêtrière 医院、索邦大学，F-75013 巴黎，法国 * 通讯地址：mohammed.ahmed@kcl.ac.uk (MHA)； ahmed.idbaih@aphp.fr （人工智能）电话：+44-(0)-20-7836-5454（内政部）； +33-01-42-16-03-85（人工智能）；传真：+33-01-42-16-04-18（AI）
超声开放血脑屏障后卡铂和荧光素脑内持久性的药代动力学分析
保留所有权利。未经许可不得重复使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权所有者此版本于 2025 年 1 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.20.25320847 doi：medRxiv preprint
成人寿命的血脑屏障水的渗透性
阿姆斯特丹神经科学系放射学和核医学系，阿姆斯特丹大学医学中心，位置VUMC，阿姆斯特丹，荷兰B阿姆斯特丹B阿姆斯特丹神经科学，脑成像，阿姆斯特丹，荷兰，荷兰，荷兰c C GRAINID和COVENTICAM of COGNALITION，OSLOIGOL，OSLIAGICOL，rADIICOD和INCULICALIC，rADIIDACTION，ORDIACIC，INTICALICION和CONCOLICAL INICATION，ICTION，INDICOLICAL INICATION，INCOLICALIGY，INCOLIDICALIGY，ORDICOLIC奥斯陆大学医院，奥斯陆，挪威E Fraunhofer数字医学研究所MEVIS，德国，德国Bremerhaven应用科学大学，德国Bremerhaven，G Queen Square Square神经病学研究所和医学图像计算中心（CMIC），伦敦大学，伦敦大学，UK Mediri Gmbh，Mediri Gmbh，Mediri Gmbh，Heidely，Heidely Iny Idiri gmbh，Heidey Iny Imigry Image Computing（CMIC）不来梅，不来梅，德国
设备辅助策略通过血脑屏障输送药物治疗胶质母细胞瘤
血脑屏障对保护中枢神经系统至关重要，但它也限制了药物向该区域的输送。因此，跨血脑屏障输送药物是免疫学、肿瘤学和神经病学领域的一个活跃研究领域；此外，迫切需要新方法来扩大中枢神经系统疾病的治疗选择。虽然以前的策略侧重于调节血脑屏障通透性或穿透屏障的小分子，但人们越来越关注用于改善药物输送的生物医学设备（外部或植入）。在这里，我们回顾了设备辅助的跨血脑屏障药物输送，强调了其在胶质母细胞瘤中的应用，胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的原发性脑癌，血脑屏障在其中起着核心作用。我们研究了胶质母细胞瘤中的血脑屏障及其特征、研究血脑屏障的新兴模型以及跨血脑屏障的设备辅助方法。最后，我们介绍了监测血脑屏障的方法和跨 BBB 药物输送的联合范例。
引文 Leroy D (2024) 调节血脑屏障通透性以实现神经肿瘤学靶向药物输送的进展。Neurooncol。9:32。
血脑屏障 (BBB) 是一种高度选择性的半透性膜，可防止有害物质从血液进入，从而保护中枢神经系统 (CNS)。血脑屏障对于维持神经稳态至关重要，但它对神经肿瘤治疗药物的输送造成了重大障碍，尤其是脑肿瘤，如胶质母细胞瘤。传统疗法通常无法在脑中达到足够的浓度，导致治疗效果不佳。为了应对这一挑战，研究人员已经开发出创新策略来调节血脑屏障的通透性并促进靶向药物输送。血脑屏障由紧密堆积的内皮细胞、星形胶质细胞终足和基底膜组成，形成强大的防御机制。它限制大分子、蛋白质和超过 98% 的小分子药物的通过。这种保护虽然有利于抵御毒素和病原体，但却成为有效治疗脑癌的障碍。此外，脑肿瘤本身可以改变血脑屏障的完整性，产生异质通透性，使治疗输送变得复杂。聚焦超声与微泡相结合已成为一种有前途的技术，可以暂时且可逆地破坏血脑屏障。超声波使微泡在脑血管内振荡，暂时松弛内皮细胞之间的紧密连接。这使得药物能够更有效地渗透到中枢神经系统。
UFMTrack：底流迁移追踪器，能够分析微流体装置中跨血脑屏障的整个多步骤免疫细胞外渗级联
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2024 年 11 月 15 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2023.01.04.522827 doi：bioRxiv 预印本
血脑屏障上的转铁蛋白受体介导的运输在早期发育过程中升高，但在成年衰老过程中保持稳定
摘要 转铁蛋白受体 (TfR) 介导的跨血脑屏障 (BBB) 转胞吞作用是一种有前途的策略，可改善生物制剂向中枢神经系统 (CNS) 的输送。然而，年龄和与衰老相关的疾病是否会影响 TfR 表达和/或 BBB 转运能力仍不清楚。在这里，我们使用 TfR 靶向抗体转运载体 (ATV TfR) 来增强健康小鼠和阿尔茨海默病 (AD) 的 5xFAD 小鼠模型中的 CNS 输送。健康新生儿表现出最高的血管 TfR 表达和 ATV TfR 脑暴露，而 BBB 转运能力在成年期保持稳定。此外，5xFAD 小鼠的 TfR 表达和 ATV TfR 脑摄取均未发生显着变化。此外，AD 患者大脑中的血管 TfR 表达与年龄匹配的对照组相似，这表明 TfR 转运可能在人类 AD 中得到保留。在小鼠早期发育过程中观察到 TfR 介导的脑内输送增多，这表明利用 TfR 平台治疗儿童早期疾病具有更高的疗效。成年小鼠在健康老龄化和 AD 模型中 ATV TfR 转运的保留支持 TfR 平台在与年龄相关的疾病中继续应用。简介血脑屏障 (BBB) 的高度限制性对许多小分子和几乎所有大分子向中枢神经系统 (CNS) 的输送构成了重大挑战 (1-3)。由于全身给药的 IgG 通常只有 0.01-0.1% 能进入 CNS (4)，开发利用主动转运机制和受体介导的从脑内皮细胞 (BEC) 管腔（血液）到管腔外（脑）的转胞吞作用 (RMT) 的新型 IgG 神经治疗药物已成为一个主要研究领域 (4-6)。具体来说，多个研究小组证明，通过工程化结合转铁蛋白受体 1 (TfR) 可显著提高啮齿动物 (7-14) 和非人类灵长类动物 (14, 15) 中枢神经系统大分子递送的效率。尽管这些努力前景看好，但尚不清楚广泛年龄范围内的健康老龄化以及神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病 (AD)）的存在是否以及如何影响 TfR 介导的血脑屏障运输。在健康成人老龄化过程中，除了血管神经单元的重组 (19) 之外，血脑屏障还会经历各种结构、代谢、炎症和运输相关的变化 (16-18)。这些变化可能会改变 TfR 循环速率和/或用于跨血脑屏障运输 TfR 的内吞机制。此外，BEC 的转录和蛋白质组学变化在 AD 的背景下已得到充分证实 ( 20-24 )，这可能会进一步影响 TfR 靶向疗法向中枢神经系统的输送。此外，在健康老龄化中，由于脑屏障完整性受损和/或功能障碍，中枢神经系统屏障通透性可能会增加 ( 17, 19,25 ) 和 AD ( 19, 26 )。所有这些因素都有可能影响基于 RMT 的 CNS 药物输送的有效性。因此，了解年龄和 AD 如何影响这些情况下的 TfR 介导的运输以及 CNS 通透性对于评估基于 TfR 的 BBB 运输平台的实际效用至关重要，其中许多平台目前正在进行临床评估 ( 27, 28 )。
血脑障碍纳米医学中的血脑屏障征服：策略，临床进步和新兴挑战
1扬兹大学健康科学中心医学成像系，中国434023； mengyun-duan@yangtzeu.edu.cn（M.D.）; chen_xg@yangtzeu.edu.cn（X.C。）2中国武汉430070的惠汉省孕产妇和儿童健康医院麻醉学系； zijun_wu@whu.edu.cn 3武汉大学武汉人民医院放射科，中国430060； rm003237@whu.edu.cn 4扬兹大学健康科学中心药理学系，中国434023； liulian@yangtzeu.edu.cn 5 NUS癌症研究中心（N2CR），新加坡新加坡国立大学，新加坡国立大学，新加坡117599； phcgbc@nus.edu.sg 6 Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117600, Singapore 7 Cancer Science Institute of Singapore, National University of Singapore, Singapore 117599, Singapore 8 Department of Haematology-Oncology, National University Cancer Institute, Singapore 119228, Singapore * Correspondence: boxuren@yangtzeu.edu.cn（B.R.）; csiwl@nus.edu.sg（l.w.）†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。
衰老中的血脑屏障功能障碍是由脑内皮衰老
fi g u r e 1在BEC中的衰老程序表征。（a）研究设计的示意图。（b – d）衰老标记物的代表性图像p21 +（b），p16 +（c）和hmgb1-（d）在BBB的Hippocampus在老年小鼠的海马中，有无治疗。。glut1（绿色）对染色BEC和HMGB1。比例尺：（ b，d）50和20μm（农作物），（c）50和25μm（农作物）。对年轻小鼠和老年小鼠的p21（b.1），p16（c.1）阳性的GLUT1 +细胞百分比和HMGB1（d.1）阳性的量化百分比。对P21（B.2），P16（C.2）阳性的GLUT1 +细胞百分比的定量和HMGB1（d.2）的阳性量化量，在有或没有鼻溶剂治疗的老年小鼠中。每个点代表了分析的所有动物分析的所有场（3，4）的平均值[：3 m =男性，3f =雌性，年龄未治疗（8 m，6f），AP（8 m，2f），DQ（7 m），dq（7 m），闭合符号，闭合符号=男性和开放式符号=女小鼠=女小鼠]。结果是平均值±SEM。（f）在老年墨水 - 塔克小鼠海马的白蛋白（绿色）和Glut1（红色）免疫染色的代表性图像（分别为AP处理和车辆）。比例尺：50μm。 （F.1，F.2）定量年轻人与车辆与AP处理的动物中白蛋白荧光强度的定量。每个点代表了分析的所有动物[Young（3 m，1f），未治疗（4 m，3f），AP（3 m，4f），闭合符号=男性和开放符号=雌性小鼠]的所有场（4-6）的平均值（4-6）。结果是平均值±SEM。使用未配对的学生的t检验进行统计分析（ * p <0.05， * p <0.05; ** p <0.01）。（e）P21 + ECS Young的TSNE图与来自三个数据集的Old：GSE129788，GSE146395和GSE14763。颜色梯度代码：灰色至红色表示低至高表达值。