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使用由人类肠道病毒 71 截短肽产生的融合蛋白候选疫苗进行免疫可保护小鼠免受致命的肠道病毒 71 感染
背景：预防性疫苗对于预防主要由人肠道病毒 71 (EV71) 感染引起的手足口病 (HFMD) 至关重要。5 岁以下儿童特别容易感染 EV71。除了开发含有灭活病毒的疫苗外，含有重复抗原的病毒样颗粒 (VLP) 的疫苗也是预防 EV71 感染的有效策略，具有安全性和生产率优势。我们之前开发了一种由截短的 EV71 衣壳蛋白肽组成的融合蛋白，这些肽组装成球形颗粒。本研究旨在评估这种融合蛋白作为疫苗候选物在 EV71 感染小鼠模型中的免疫保护作用。方法：为了评估融合蛋白疫苗候选物的保护作用，免疫雌性小鼠所生的新生小鼠以及两次免疫的正常新生小鼠感染了 EV71 病毒。随后，测量了存活率、临床评分和病毒载量。结果：高剂量及加强免疫可诱导小鼠血清中产生较高滴度的特异性抗体，并转移到新生小鼠体内，从而有效抵抗EV71感染；免疫后新生小鼠也产生了主动免疫反应。
新闻稿-iECURE_UK-CTA_v7_FINAL.pdf
费城——2024 年 3 月 6 日——iECURE, Inc. 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病，该公司今天宣布，英国药品和保健产品管理局 (MHRA) 批准该公司的临床试验授权申请 (CTA)，将 OTC-HOPE 研究扩展到英国。OTC-HOPE 研究正在研究 ECUR-506，这是一种基于基因编辑的试验性疗法，用于治疗婴儿的鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。MHRA 批准的 CTA 是此前澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 批准开始 OTC-HOPE 研究的结果。 “ECUR-506 是有史以来第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入项目，随着我们继续推进 ECUR-506 首次人体给药，MHRA 和 TGA 对该项目充满信心，我们对此充满信心，”iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示。“在整个 2024 年，我们将继续与其他监管机构保持密切联系，寻求将 OTC-HOPE 研究扩展到更多地区。我们正在确保试验点准备好招募患者，并预计在未来几个月内启动试验点。” OTC-HOPE 研究是一项 1/2 期首次人体研究，研究对象为经基因证实患有新生儿发病 OTC 缺陷的新生男性。该研究主要旨在评估单剂量静脉注射 ECUR-506 后最多两个剂量水平的安全性和耐受性。次要目标是评估 ECUR-506 的药代动力学和疗效。此外，探索性终点将评估疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量。iECURE 首席医疗官 Gabriel M. Cohn 医学博士表示：“OTC 缺乏症是一种严重的遗传性代谢紊乱，在大多数严重情况下，需要肝移植。ECUR-506 如果获得批准，将作为一种替代治疗方法为受这种危及生命的疾病困扰的家庭带来希望。通过基因编辑，我们相信 ECUR-506 可以使这些儿童持久产生功能性 OTC 酶，从而提供持久的临床益处，并消除肝移植的需要和防止器官排斥所需的终生免疫抑制治疗。”关于 ECUR-506 iECURE 对其初始项目（包括 OTC 缺乏症）的基因编辑方法依赖于两种腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送，每种衣壳都携带不同的有效载荷。 ECUR-506 包含两个载体，一个是 ARCUS® 核酸酶载体，用于靶向已鉴定的 PCSK9 基因位点的基因编辑，另一个是供体载体，用于插入所需的功能性 OTC 基因。iECURE 已从 Precision BioSciences 获得 ECUR-506 的 ARCUS 核酸酶许可。1 PCSK9 位点的切口可作为 OTC 基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供潜在途径。 ECUR-506 正在 OTC-HOPE 研究中进行研究，这是第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入计划。关于 OTC-HOPE 研究
治愈乙肝需要什么？
缩写：AASLD，美国肝病研究协会；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ASO，反义寡核苷酸；CAM，衣壳组装调节剂；cccDNA，共价闭合环状DNA；ChAdOx1-HBV/MVA-HBV，编码多种 HBV 抗原的黑猩猩腺病毒和改良痘苗安卡拉病毒载体；CHB，慢性乙型肝炎感染；EASL，欧洲肝脏研究协会；ETV，恩替卡韦；GalNac 共轭 LNA SSO，N-乙酰半乳糖胺共轭锁核酸单链寡核苷酸；HBcrAg，乙型肝炎核心相关抗原；HBeAg，乙型肝炎 BE 抗原；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBV，乙型肝炎病毒；HCC，肝细胞癌；IFN，干扰素； MDSC，髓系抑制细胞；NA，核苷（酸）类似物；NAP，核酸聚合物；NK 细胞，自然杀伤细胞；NTCP，牛磺胆酸钠共转运多肽；PD-1，程序性死亡受体-1；PDL-1，程序性细胞死亡配体-1；pegIFN α，聚乙二醇化干扰素α；pgRNA，前基因组RNA；siRNA，小干扰RNA；STOP，S-抗原运输抑制寡核苷酸聚合物；TAF，替诺福韦艾拉酚胺；TCR，T 细胞受体；TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯；TGF，转化生长因子；TLR，Toll 样受体。
重新设计大脑内皮特异性腺体 -
与腺相关病毒（AAV）是小的非致病病毒，研究人员用来将遗传物质传递到大脑中。最近的努力利用了小氨基酸插入到衣壳蛋白上，本质上是循环，以增强跨越血脑屏障（BBB）的跨越，以更好地治疗中枢神经系统。跨越AAV的BBB的第一步是由脑内皮细胞吸收的，在那里它们可以通过称为“跨胞菌病”的过程将其陪同到脑实质中。工程化的AAV“ X1.1”有效地靶向脑内皮细胞，但未经过跨膜；大概是因为它与低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）的关系紧密。在我们的项目中，我们表征了X1.1的不同工程菌株具有较弱的LRP6亲和力，以确定它们能够通过转胞胞菌进入大脑而不是将有效载荷传递到脑内皮细胞中。确定转导，AAVS编码绿色荧光蛋白（GFP）。X1.1的六个新变体被表征，该变体在工程环中具有单个氨基酸取代。我们测试的一些变体未进入内皮细胞或大脑；但是，其中两个变体能够进入中枢神经系统，显示出针对脑内皮细胞，神经元和神经胶质的靶向。进一步分析了两个变体：我们对神经元和神经胶质标记进行了抗体染色，以定量这些细胞类型的转导。通过学习序列的序列决定因素，我们可以更有效地提供治疗含量。
2）基于SARS-CoV免疫学研究
摘要：2020 年初，一种新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引发了 COVID-19 疫情。迫切需要更好地了解这种新病毒并开发控制其传播的方法。在本研究中，我们试图通过考虑 SARS-CoV-2 与 2003 年引发疫情的 SARS-CoV 之间的高度遗传相似性，并利用现有的 SARS-CoV 免疫学研究，为 SARS-CoV-2 疫苗设计提供参考。通过筛选 SARS-CoV 免疫原性结构蛋白中实验确定的 SARS-CoV 衍生的 B 细胞和 T 细胞表位，我们鉴定出一组源自刺突 (S) 和核衣壳 (N) 蛋白的 B 细胞和 T 细胞表位，它们与 SARS-CoV-2 蛋白的映射相同。由于在 120 个可用的 SARS-CoV-2 序列中未观察到这些已识别表位的突变（截至 2020 年 2 月 21 日），因此这些表位的免疫靶向可能提供针对这种新型病毒的保护。对于 T 细胞表位，我们对相关的 MHC 等位基因进行了群体覆盖率分析，并提出了一组表位，估计这些表位在全球以及中国都具有广泛的覆盖率。我们的研究结果提供了一组经过筛选的表位，可以帮助指导针对 SARS-CoV-2 的疫苗开发的实验工作。
优先利用AAV ITR作为包装终端信号的定量分析
基因工程进步已导致重组腺相关病毒（RAAV）成为开发有效基因疗法的宝贵工具。RAAV的生产容易受到脱靶异质包装的影响，其影响仍在理解。在这里，使用粘附和悬浮液HEK293细胞同时生产具有四基因组长度的RAAV载体，以了解5'ITR终止。AAV8载体是由人FVIII质粒产生的，用于具有特定截断的4,707个核苷酸的全长货物，从而产生较小的基因组。通常，Raav的特征是将空的衣壳与全帽夹区分开，但是对于这项工作，该描述是不完整的。这项研究中的小基因组的特征是电荷检测 - 质谱法（CD-MS）。使用CD-MS，在常规归因于部分的范围内的包装基因组得到解析和定量。此外，碱性凝胶和QPCR用于评估包装基因组的身份。一起，这些结果显示了要封装的单位长度基因组的倾向。包装的基因组是作为从5'ITR发出的复制中间体发生的，表明HEK293细胞更喜欢单位长度基因组，而不是5'ITR终止和先前从SF9 Cell Systems观察到的5'ITR终止和异构DNA包装。由于两种制造过程均已使用并不断评估以生产临床材料，因此这种理解将使RAAV设计用于基础研究和基因治疗。
引用 Ji S 和 Ji N (2025) 人乳头瘤病毒 16 的甲基化位点作为宫颈癌进展的潜在生物标志物。Front. Oncol. 15:1
持续感染高危型人乳头瘤病毒 (HR-HPV) 以及随后的病毒癌蛋白 E6 和 E7 上调被认为是宫颈癌变中的关键分子事件 ( 1 , 2 )。这些癌蛋白会干扰关键宿主肿瘤抑制蛋白的功能，导致恶性转化。具体来说，E6 会促进 p53 的降解，p53 是一种对程序性细胞死亡至关重要的肿瘤抑制因子，而 E7 则会抑制通常调节细胞周期进程的视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) ( 3 , 4 )。p53 和 pRb 功能的破坏会导致染色体不稳定和癌症发展 ( 5 )。在各种 HR-HPV 类型中，HPV16 最为常见（其次是 HPV18），是全球 50% 以上宫颈癌病例的诱因 ( 6 – 8 )。 HPV 感染发生在宫颈上皮未分化的基底细胞中，病毒早期蛋白 E1、E2、E6 和 E7 在此细胞中表达水平较低（9）。随着被感染细胞的分化，病毒晚期蛋白 L1 和 L2 产生，用于衣壳的形成和病毒颗粒的组装。E4 蛋白通过与宿主细胞骨架结合协助病毒颗粒的释放（10,11）。高免疫原性的 L1 蛋白的产生受宿主蛋白和表观遗传修饰的调控，确保其仅在分化细胞中表达，从而逃避免疫检测（12）。HPV16 L1 蛋白及其相关 mRNA 在低度宫颈病变和增殖性感染中可检测到，但其缺失与高度病变高度相关（13,14）。虽然 L1 编码序列在转化细胞中保持完整，但衣壳蛋白不会合成（15）。尽管 HR-HPV 感染是宫颈癌的必要前兆，但只有一小部分感染者会发展为宫颈癌 ( 16 , 17 )。目前的 HPV DNA 检测不足以准确识别需要阴道镜检查的 HR-HPV 阳性女性，因为许多感染都是暂时性的 ( 18 )。目前建议对 HPV16 和 HPV18 进行基因分型，并结合细胞学检查进行宫颈癌筛查 ( 19 )；然而，需要更特异的生物标志物来分类 HPV16 或 HPV18 阳性的女性，并减少不必要的阴道镜转诊 ( 20 , 21 )。宿主基因和 HPV 基因的甲基化已得到广泛研究，并被证实与宫颈异常有关 ( 22 , 23 )。甲基化修饰，例如 L1 基因内的 CpG 位点甲基化，可以控制该基因的表达，该基因在转化的宫颈细胞中经常被沉默。亚硫酸氢盐测序报告称 3' L1 基因区域的甲基化水平较高，表明其在控制 L1 表达方面具有潜在作用 ( 24 , 25 )；然而，亚硫酸氢盐测序和直接测序等方法可能导致临床样本中甲基化水平估计不准确。焦磷酸测序，一种更准确的定量方法，已用于测量 HPV DNA 甲基化，揭示了各种 HPV 类型的 L1 和 L2 区域的高甲基化（ 26 , 27 ）。最近的研究表明，L1 基因甲基化可以区分宫颈上皮内瘤变 3 (CIN3) 和浸润性宫颈癌（ 26 , 28 ）。
Cecolin 疫苗（重组人乳头瘤病毒二价（16、18 型）疫苗
Cecolin（重组人乳头瘤病毒二价（16、18 型）疫苗（大肠杆菌））是两种氢氧化铝佐剂吸附的重组 L1 衣壳蛋白的混合物，分别为人乳头瘤病毒 (HPV) 16 型和 18 型，各自自组装成病毒样颗粒 (VLP)。HPV-16 和 HPV-18 L1 抗原通过重组 DNA 技术在大肠杆菌中表达。Cecolin 由厦门万泰生物科技有限公司生产。中国福建省厦门市海沧区山边红东路 52 号，邮编 361027。食品药品管理局的人用疫苗注册指南定义了疫苗的具体评估机制，对质量、安全性和有效性制定了严格的标准。FDA 对 Cecolin 疫苗的营销授权基于依赖路径，其中对提交的通用技术文件 (CTD) 档案的模块 1 至模块 5 进行了简要审查，以确定世卫组织预审合格的 Cecolin 疫苗的质量、安全性、有效性和同一性。本报告第 2 部分显示了 Cecolin 的所有已接受介绍。经批准的患者信息手册 (PIL)、产品特性摘要 (SmPC) 和经批准的标签分别在第 3 部分、第 4 部分和第 5 部分中介绍。本报告的第 6 部分介绍了有关 Cecolin 质量、非临床和临床方面的科学讨论。本报告的第 7 部分介绍了 FDA 批准 Cecolin 的详细步骤。在 Cecolin 获得上市许可后，未采取任何行动或步骤。
COVID‐19 疫苗研发进展与理念
2019-2020 年，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)（以前临时名称为 2019 年新型冠状病毒 (2019-nCoV)）在中国湖北省武汉市爆发，导致大量冠状病毒感染疾病 (COVID-19) 患者死亡和发病，症状包括发烧、严重呼吸道疾病和肺炎。[1–3] 截至 2020 年 4 月 8 日，全球确诊病例超过 1,431,973 例，导致至少 82,085 人死亡。这些 SARS-CoV-2 分离株属于冠状病毒科的 Betacoronavirus 属，该属是一种有包膜的单链 RNA 病毒，包含 30 kb 的基因组和 14 个开放阅读框，包括四种主要的病毒结构蛋白：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣壳蛋白（N）。[4–7] SARS-CoV-2 分离株的 S 基因序列与犀牛蝠冠状病毒 RaTG13 的核苷酸序列同源性为 93.1%，但与严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV) 的核苷酸序列同源性不足 75%。与 SARS-CoV 相比，SARS-CoV-2 的病毒 S 序列在 N 端结构域中有三个额外的短插入，S 蛋白受体结合结构域 (RBD) 的受体结合基序中的五个关键残基中有四个发生改变。 [6,7] 尽管 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 具有相同的人类细胞受体-血管紧张素转换酶 II，但 SARS-CoV-2 似乎更容易在人与人之间传播。[1,8,9]
Vectormune FP ILT+AE；通用名：禽痘、禽传染性喉气管炎疫苗（活、重组）和禽脑脊髓炎疫苗（活）
1. 兽药名称 Vectormune FP ILT+AE 鸡用注射用冻干粉和悬浮液溶剂 2. 定性和定量组成 每剂（0.01 毫升）含： 活性物质： 表达膜融合蛋白和禽传染性喉气管炎病毒衣壳蛋白的活重组鸡痘病毒（rFP-LT） 2.7 至 4.5 log10 TCID50* 禽脑脊髓炎病毒，Calnek 1143 株（AE） 2.7 至 4.5 log10 EID50** * 50% 组织培养感染剂量 ** 50% 蛋感染剂量 有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。 3. 药物形式 注射用冻干粉和悬浮液溶剂。冻干粉：白褐色。溶剂：透明蓝色液体。 4.临床特点 4.1 适用物种 鸡 4.2 使用指征，指定适用物种 用于对8至13周龄的鸡进行主动免疫，以减少鸡痘引起的皮肤病变、禽传染性喉气管炎引起的临床症状和气管病变以及防止禽脑脊髓炎引起的产蛋损失。 免疫开始时间 鸡痘和禽传染性喉气管炎：接种后3周 禽脑脊髓炎：接种后20周 免疫持续时间： 鸡痘：接种后34周。 禽传染性喉气管炎和禽脑脊髓炎：接种后57周。 4.3 禁忌症 无。