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CGAS刺道途径不会促进SLE> sle>的鼠模型中的自身免疫性
检测DNA是宿主防御的重要决定因素，也是自动弹性和自身免疫性疾病的驱动因素。未能在dnaseii或iii（trex1）中降解自DNA，从而导致CGAS刺激途径的激活。表达可改善疾病表现。然而，全身性红斑狼疮（SLE）在相对于内体TLR中的CGAS插入途径的贡献是有争议的。实际上，在FAS具有足够的SLE-Prone小鼠中，Sting缺乏效率未能营救，并实际上加剧了疾病表现。现在，我们将这些观察结果扩展到了i.p.诱导的SLE的慢性模型。注射TMPD（Pristane）。 我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。 此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。 我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。 与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。 尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。 总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。注射TMPD（Pristane）。我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。这些数据对开发用于全身自身免疫性的CGAS定向疗法具有重要意义。
围产期环境富集在积极参与环境之前会影响鼠新生儿的大脑结构
图1：围产期和成年人对成年期观察到的富集的影响。（a）富集环境（EE）和标准外壳（SH）的示意图。（b）论文中使用的数据集的插图。数据集N（“新生儿”）：围产期富集，在p7灌注的p7 for ex Vivo MRI。n-ee：EE出生的新生儿； N-SH：出生于Sh的新生儿。阴影是因为在此图中未使用。数据集P（“围产期”）：围产期富集到成年（6周富集），在体内MRI的p43灌注动物。p- EE：出生于EE中的动物。p-sh：出生于sh的动物。数据集A（“成年”）：标准外壳中的动物直到p53，成年期从p53到p96（富集6周）。动物在p96灌注p96的体内MRI。a-ee：成年后转移到EE的动物。A-SH：成年后住在Sh的动物。“方法”部分提供了更多详细信息。（c）将VOXEL线性模型应用于来自数据集P和A的线性共注册后计算的Jacobians（对单个大脑体积变化进行校正）（请参阅方法）（请参阅方法）。（左图）EE在成年期间的效果，无论富集的时间如何。回归者是住房状况和性别。（右图）围产期与成年的差异效应
2020; 11(3): 733-740. doi: 10.7150/jca.37776 研究论文核仁素拮抗剂 N6L 抑制非小细胞肺癌中的 LINE1 逆转录转座子活性
肺癌是美国最常见的癌症死亡原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的肺癌类型，其基因组受到长散在核因子 (LINE1) 插入的强烈影响。活性 LINE1 是重复的 DNA 序列，它们可以利用逆转录转座机制在基因组中自我扩增，其中 LINE1 通过逆转录复制并插入目标位点。ORF1p 和 ORF2p 是 LINE1 编码蛋白，对 LINE1 逆转座必不可少。LINE1 在体细胞组织中表观遗传沉默，其重新激活与癌症发病机制有关。在这里，我们提出证据表明核仁素 (NCL) 调节 NSCLC 细胞中 LINE1-ORF1p (L1-ORF1p) 的表达。NCL 的基因敲除显着抑制了各种 NSCLC 细胞系中 L1-ORF1p 的表达。使用研究性 NCL 拮抗剂 N6L 治疗可消除所有组成性表达 L1-ORF1p 的细胞系中的 L1-ORF1p 表达。N6L 在表达最高 L1-ORF1p 蛋白水平的 NSCLC 肿瘤细胞系中表现出更强的抗增殖活性。此外，N6L 治疗携带 NSCLC 肿瘤异种移植的裸鼠可阻断 L1-ORF1p 表达并有效抑制肿瘤生长。这些数据表明 L1-ORF1p 表达受 NCL 调控，并将 NCL 确定为 LINE1 药理学抑制的新型有希望靶点。
直接移植天真的鼠Cas9+ T细胞的快速有效基因编辑
原代T细胞的基因编辑是一项困难的任务。但是，对于研究，尤其对于临床T细胞转移非常重要。crispr/cas9是最强大的基因编辑技术。必须通过逆转录病毒转导或核糖核蛋白复合物的电穿孔来应用于细胞。只有静息T细胞才有可能后者。在这里，我们使用Cas9转基因小鼠，并证明仅使用GuiderNA的幼稚CD3 + T细胞的预刺激，重要的是。这被证明是迅速而有效的，无需进一步选择。同时靶向。il-7在体外支持了生存和天真，但T细胞在核反射后也可以立即移植，并像未经处理的T细胞一样引起其功能。因此，代谢重编程在几天内达到了正常水平。在GVHD的主要不匹配模型中，不仅是NFATC1和/或NFATC2的消融，而且在幼稚的原代鼠Cas9 + CD3 + T细胞中，NFAT-target基因IRF4也通过GRNA唯一的核反理放大GVHD。然而，在单个NFATC1或NFATC2敲除时，预激活的鼠T细胞无法长期保护GVHD。这强调了同种异性造血干细胞移植期间基因编辑和转移未刺激的人T细胞的必要性。
缺乏 YjeK 的鼠伤寒沙门氏菌作为抗侵袭性沙门氏菌感染的候选减毒活疫苗
非伤寒沙门氏菌 (NTS) 可引起胃肠道感染，这种感染在健康人中通常是自限性的，但可能导致肠外部位的侵袭性感染，从而导致免疫功能低下者出现菌血症和局部全身感染。然而，尚未开发出针对侵袭性 NTS 的预防性疫苗。在这项研究中，我们探索了 1 yjeK 突变菌株作为针对侵袭性 NTS 感染的减毒活疫苗的潜力。YjeK 与 YjeA 结合是延伸因子 P (EF-P) 的翻译后修饰所必需的，而延伸因子 P 对细菌蛋白质合成至关重要。因此，YjeK 和 YjeA 介导的 EF-P 激活功能障碍可能会广泛影响沙门氏菌感染期间的蛋白质表达。缺乏 YjeK 的沙门氏菌在细菌运动能力、抗生素耐药性和毒力方面表现出显著的变化。有趣的是，yjeK 基因的缺失会增加沙门氏菌致病岛 (SPI)-1 基因的表达水平，但会降低 SPI-2 基因的转录水平，从而影响细菌入侵和与宿主细胞接触时的存活能力。在小鼠模型中，与野生型菌株相比，1 yjeK 突变菌株减轻了脾肿大程度以及脾脏和肝脏中的细菌负担。然而，用 1 yjeK 突变体免疫的小鼠在感染后 28 天表现出增强的 Th1 和 Th2 介导的免疫反应，促进了细胞因子和抗体的产生。值得注意的是，施用 1 yjeK 突变菌株会高度诱导 Th2 相关抗体反应。因此，用 1 yjeK 突变菌株接种疫苗可保护 100% 的小鼠免受致命侵袭性沙门氏菌的攻击，并显著减轻器官中的细菌负担。总之，这些结果表明 1 yjeK 突变菌株可以用作有前途的减毒活 NTS 疫苗。
肌肉衍生的干细胞增强支架能够增强鼠体积损失缺陷的愈合
根据我们的协议，接受全腹部蚀刻的患者还必须具有长期的健康和健身目标。总体脂肪应在8％至15％之间。通常，这些患者非常适合，腹部扁平，但希望脂肪组织的特定减少以增强和详细说明肌肉组织。患者选择对于维持长期结果至关重要。我们以10年的术后结果进行了证明（图1）。我们认为，使用营养师和/或私人教练不一定是强制性的，因为许多患者保持健康的生活方式和低身体脂肪，而与这些介入无关。我们针对修饰的腹部蚀刻的选择标准，其中通过谱系半肌和沿着Linea alba的定义获得了较软的腹部轮廓，但不一定是“六羽”的完整肌肉定义，并不像全腹部蚀刻患者那样严格。与全腹蚀刻患者不同，他们的腹部脂肪垫中等。这些患者还应该具有运动性腹部肌肉和合理的健康计划。这项研究还证明了10％的血清率。我们注意到1990年代首次开始此过程时的血清瘤率很高，并开始使吸脂端口开放到排水管。自从这种情况下，我们注意到血清瘤速率为0％。这项研究也不特别认识到与腹部蚀刻相关的陡峭学习曲线和技术困难。意识到技术并学习这种技术确实存在陡峭的学习曲线，应该谨慎地形成。从使用较小，侵略性较小的插管和改良的腹部蚀刻开始（仅蚀刻Linea alba和Linea semilunaris）是一种安全的方法，对于外科医生开始使用该技术。首先通过浅表吸脂和差异脂质来建立凹槽是关键的。
在遗传性肺肺泡蛋白质病的鼠模型中，有效的造血干细胞基因疗法
1德国汉诺威汉诺威医学院实验血液学研究所； 2德国汉诺威汉诺威医学院功能和应用解剖研究所； 3美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医疗中心肺部生物学系转换肺科学中心； 4日本Tochigi的Shimotsukeshi Jichi医科大学肺医学系； 5德国汉诺威汉诺威医学院放射学系； 6德国汉诺威汉诺威医学院核医学系； 7美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医疗中心实验血液学和癌症生物学，癌症与血液疾病研究所（CBDI）； 8美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院血液学/肿瘤学系； 9汉诺威医学院，汉诺威，德国汉诺威医学院的儿科，过敏症和新生儿学系，俄亥俄州辛辛那提儿童医院医疗中心肺部医学部门10
card9和myd88差异调节鼠皮肤中的Conconsal酵母Malassezia的Th17免疫力
皮肤微生物组的真菌群落由单一属Malassezia主导。除了其在宿主界面的共生生活方式外，这种共同的酵母还与人类和宠物动物的各种炎症性皮肤疾病有关。稳定的定殖通过17型抗真菌型免疫维持。然而，驱动TH17对Malassezia的反应的机制仍不清楚。在这里，我们表明C型凝集素受体Mincle，Dectin-1和Dectin-2识别Malassezia细胞壁中的保守模式，并在体外诱导树突状细胞活化，而在体外，TH17激活只需要Dectin-2，而在体内实验性皮肤化合物期间，TH17激活。相反，在这种情况下，类似Toll样受体识别是多余的。相反，通过MyD88的燃料IL-1家族细胞因子信号传导也与T细胞固有方式有关Th17激活。综上所述，我们表征了有助于保护皮肤最丰富成员的途径。这种知识有助于理解屏障免疫及其对Censals的调节，并且考虑到异常免疫反应与严重的皮肤病理相关。
临床使用不同抗有丝分裂药物治疗三阴性乳腺癌的探索性比较
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种极具侵袭性的乳腺癌类型，对其可用的细胞毒性化疗选择很少。一种由盐酸阿霉素和环磷酰胺，然后是紫杉醇组成的化疗方案，称为 AC-T，被批准用作这种类型乳腺癌的辅助治疗。在本研究中，我们旨在阐明 KIF11 在两种含有 DHPM 核心（二氢嘧啶-2(1H)-酮或-硫酮）的合成小分子抑制 TNBC 进展过程中的作用，假设这些抑制剂可以作为抗有丝分裂药物的一种有趣选择，单独使用或作为与 AC 联合使用的辅助疗法。为此，我们评估了 DHPM 作为单一疗法或与阿霉素和环磷酰胺联合使用对患有 MDA-MB-231 诱发的乳腺癌的 Balbc 裸鼠的疗效，以 AC-T 作为阳性对照。我们的数据提供了大量证据，证明 KIF11 抑制剂表现出显著的抗肿瘤活性，在三阴性乳腺癌体内异种移植模型中作用于肿瘤发生和癌症进展的关键点，例如 KIF11 和 ALDH1-A1 的下调。此外，它们没有表现出以活动能力受损为特征的典型周围神经病变，而这在使用紫杉醇时很常见。这些结果表明，在乳腺癌方案治疗中使用 MAP 抑制剂可能是一种有前途的策略，既能保持抗肿瘤活性，又能减少副作用。
转录辅因子PC4小分子抑制剂在非小细胞肺癌防治中的疗效
人类正辅激活因子 4 (PC4) 最初被鉴定为一种多功能辅因子，能够介导多种基因和组织特异性激活剂的转录激活。最近的研究表明，PC4 还可以作为不同类型癌症的新型癌症生物标志物和治疗靶点。siRNA 敲低研究表明，PC4 表达的下调可抑制裸鼠 A549 非小细胞肺癌肿瘤模型的致瘤性。这里我们表明，通过高通量筛选鉴定出的小分子 AG-1031 可以抑制 PC4 的双链 DNA 结合活性，比其单链 DNA 结合活性更有效。使用纯化的转录因子，AG-1031 还在体外特异性抑制 PC4 依赖性转录激活。 AG-1031 抑制了几种非小细胞肺癌 (NSCLC) 培养细胞系的增殖，以及免疫功能低下的小鼠中 A549 细胞异种移植瘤的生长。此外，在这些小鼠中预先注射 AG-1031 不仅可以缩小肿瘤大小，还可以防止 20% 的动物形成肿瘤。AG-1031 处理的 A549 细胞和 AG-1031 处理动物的肿瘤显示 PC4 和 VEGFC 水平显著下降，而 VEGFC 是癌症血管生成的关键介质。另一方面，所有测试小鼠在动物试验期间体重保持不变。这些结果表明 AG-1031 可能是 PC4 阳性 NSCLC 的潜在疗法。