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Cubic-Cloud：针对社区驱动的全鼠脑映射的综合计算框架
组织清除技术的最新进步为研究人员提供了无与伦比的机会，可以在细胞分辨率下探索整个小鼠大脑。随着这种实验技术的扩展，需要有效分析和集成全脑映射数据集的可扩展且易于使用的计算工具。到此为止，我们在这里提出了Cupic-Cloud，这是一个基于云的框架，旨在量化，可视化和集成整个鼠标脑数据。Cubic-Cloud是一个完全自动化的系统，用户可以在其中上传其全脑数据，运行分析并发布结果。我们通过多种应用来证明立方云的通用性。首先，我们研究了PV，SST，CHAT，TH和IBA1表达细胞的大脑范围分布。第二，对AD模型小鼠大脑中的β斑块沉积进行了定量。第三，我们通过C-FOS免疫染色在LPS诱导的炎症下重建神经元活性。最后，我们通过伪型狂犬病病毒显示了整个大脑的连通性映射。共同提供了一个集成平台，以推动可扩展和协作的全脑映射。
在径向神经胶质生物学和脑发育中了解葡萄糖代谢
肿瘤微环境是一个相互作用并争夺资源的基质，癌和免疫细胞的动态网络。我们以前已经将Vanin1途径鉴定为肉瘤发育的肿瘤抑制因子，通过维生素B5和辅酶A的再生。使用缺乏VNN1表达的侵略性肉瘤细胞系，我们表明pantthine是维生素B5前体的施用，可减弱免疫成分的肿瘤生长，但不是裸鼠。panthine增强了抗肿瘤免疫力，包括髓样细胞和树突状细胞的极化，以增强IFNγ驱动的抗原呈递途径，并改善了具有潜在抗肿瘤活性的超级代谢效应CD8 + T细胞的发展。在治疗的后期阶段，泛氨酸的作用受到免疫细胞衰竭的发展受到限制。尽管如此，其活性与敏感肿瘤中的抗PD1治疗相当。在人类中，VNN1表达与软组织肉瘤中的生存率改善和免疫细胞相关，但在骨肉瘤中无关。pantthine可能是抗肿瘤免疫发展的潜在治疗免疫辅助。
利用柯萨奇病毒 B3 开发针对乳腺癌的新型溶瘤病毒疗法
摘要。背景/目的：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，三阴性乳腺癌 (TNBC) 对目前的标准疗法具有高度耐药性。溶瘤病毒疗法最近作为难治性癌症的新治疗候选药物而受到关注。材料和方法：我们之前开发了一种针对肺癌的新型柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 病毒疗法，并证明将 miRNA 靶序列插入 CVB3 可降低其致病性，同时保留其原始的溶瘤活性。在本研究中，我们检查了 CVB3 对乳腺癌细胞（包括 TNBC 细胞）的溶瘤作用。结果：CVB3 感染以时间和滴度依赖性的方式杀死乳腺癌细胞，并诱导细胞凋亡。移植了人 TNBC 细胞的裸鼠成功地用 CVB3-WT 和 CVB3-HP 进行了治疗。重要的是，用 CVB3-HP 治疗的小鼠几乎没有出现不良事件。结论：CVB3-HP 具有显著的溶瘤效果和较好的安全性，是治疗乳腺癌（包括 TNBC）的强效溶瘤病毒候选药物。
氯胺酮和裸盖菇素针对的共同和不同的大脑区域是早期基因表达的靶点
标题：氯胺酮和裸盖菇素靶向的共同和不同大脑区域，用于立即进行早期基因表达 作者：Pasha A. Davoudian 1,2、Ling-Xiao Shao 3,5、Alex C. Kwan 3,4,5 * 附属机构：1 耶鲁大学医学院医学科学家培训项目，康涅狄格州纽黑文 06511，美国 2 耶鲁大学医学院跨部门神经科学项目，康涅狄格州纽黑文 06511，美国 3 耶鲁大学医学院精神病学系，康涅狄格州纽黑文 06511，美国 4 耶鲁大学医学院神经科学系，康涅狄格州纽黑文 06511，美国 5 康奈尔大学梅尼格生物医学工程学院，纽约州伊萨卡，14853，美国 通讯地址：Alex Kwan，博士，梅尼格生物医学工程学院工程学，康奈尔大学，威尔厅 111 室，526 Campus Road，伊萨卡，纽约州，14853，美国；电子邮件：alex.kwan@cornell.edu 关键词：迷幻药、抗抑郁药、立即早期基因、c-Fos、活性依赖性转录、神经可塑性 摘要 裸盖菇素是一种具有治疗潜力的迷幻药。虽然越来越多的证据表明裸盖菇素通过增强神经可塑性发挥其有益作用，但所涉及的具体大脑区域尚不完全了解。确定裸盖菇素对整个大脑中可塑性相关基因表达的影响可以拓宽我们对迷幻药引起的神经可塑性所涉及的神经回路的理解。在本研究中，采用全脑连续双光子显微镜和光片显微镜来绘制雄性和雌性小鼠中立即早期基因 c-Fos 的表达图。将服用裸盖菇素后药物诱导的 c-Fos 表达与亚麻醉氯胺酮和盐水对照进行比较。裸盖菇素和氯胺酮在许多大脑区域（包括前扣带皮层、蓝斑、初级视觉皮层、中央和基底外侧杏仁核、内侧和外侧缰核和屏状核）中产生了急性相当的 c-Fos 表达升高。选定的区域表现出药物偏好差异，例如裸盖菇素的背缝和岛叶皮层以及氯胺酮的海马 CA1 亚区。为了深入了解受体和细胞类型的贡献，c-Fos 表达图与全脑原位杂交数据相关。转录分析表明，Grin2a 和 Grin2b 的内源性水平可以预测皮质区域是否对氯胺酮和裸盖菇素的药物诱发神经可塑性敏感。总的来说，系统映射方法产生了一个受裸盖菇素和氯胺酮影响的大脑区域的无偏见列表。这些数据是一种资源，它突出了以前被低估的区域，以供未来研究。此外，药物引起的 c-Fos 表达与内源性转录本分布之间的稳健关系表明谷氨酸受体是裸盖菇素和氯胺酮产生快速作用和持久治疗效果的潜在收敛靶点。
靶向配体从核酸酶抗性的三维分级 DNA 纳米簇的内置储备池向外移动，用于体内高精度癌症治疗
完全由DNA构成的纳米结构作为化疗药物载体显示出巨大的潜力，但由于脱靶毒性，迄今为止无法实现足够的临床治疗效果。在本文中，构建了一个嵌入适体的分级DNA纳米簇（Apt-eNC）作为癌症靶向药物输送的智能载体。具体而言，Apt-eNC被设计为在内部腔体中有一个内置的储备池，适体可以从中向外移动以根据需要发挥作用。当表面适体降解时，储备池中的适体可以向外移动提供补偿，从而神奇地保持了体内的肿瘤靶向性能。即使承受大量适体耗竭，Apt-eNC与传统同类物相比，细胞靶向性提高了115倍，肿瘤积累性提高了至少60倍。此外，一个Apt-eNC可容纳5670种化疗药物。因此，当系统性地给予患有HeLa肿瘤的BALB/c裸鼠模型时，载药的Apt-eNC显著抑制了肿瘤生长，而没有全身毒性，为高精度治疗带来了巨大的希望。
舒尼替尼和紫檀芪联合治疗通过抑制 PDZD8 对胃癌发挥抗肿瘤作用
摘要：分子靶向药物在胃癌治疗中的应用日益广泛，但胃癌中分子靶向药物的种类仍然有限，需要开发新的分子靶向治疗方法。在体内和体外研究了舒尼替尼（SUN）与紫杉醇（PTE）联合对人胃癌细胞系TMK1和MKN74的影响。与单独使用SUN或PTE治疗相比，联合治疗可显著抑制细胞增殖，并显著增加氧化应激。SUN与线粒体Fe 2+的显著滞留有关。SUN处理的细胞降低了PDZ结构域蛋白8（PDZD8）的表达。敲低两种细胞中的 PDZD8 均诱导 Fe 2+ 滞留，siPDZD8+PTE 显著抑制细胞增殖，抑制氧化磷酸化，SUN+PTE 组合亦是如此。在裸鼠肿瘤模型中，与单独使用 SUN 相比，SUN+PTE 治疗具有明显的抗肿瘤作用。PDZD8 可能是新发现的 SUN 脱靶位点，PTE 与 SUN 联合使用可显著增强胃癌细胞系的抗肿瘤活性。SUN 与 PTE 联合使用可能成为胃癌的一种新的分子靶向治疗方法。
CRISPR/Cas9 介导的癌细胞 TERT 破坏
摘要：哺乳动物端粒长度主要受端粒酶调控，端粒酶是一种由逆转录酶（TERT）和RNA亚基（TERC）组成的核糖核蛋白。TERC在所有细胞中均有组成性表达，而TERT表达则在时间和空间上受到调控，因此在大多数成年体细胞中，TERT处于失活状态，端粒酶活性无法检测到。大多数肿瘤细胞激活TERT作为阻止进行性端粒磨损的机制，以实现增殖永生。因此，失活TERT被认为是一种有前途的癌症治疗方法。在这里，我们应用CRISPR / Cas9基因编辑系统靶向癌细胞中的TERT基因。我们报告称，TERT的破坏严重损害了癌细胞在体外和体内的存活率。 TERT 在肿瘤细胞中的单倍体不足足以导致体外端粒磨损和生长迟缓。在体内，TERT 单倍体不足的肿瘤细胞在移植到裸鼠后未能形成异种移植物。我们的工作表明，基因编辑介导的 TERT 敲除是治疗癌症的潜在治疗选择。
177Lu-抗-177Lu对人体器官的辐射剂量估算
背景：如今，放射性标记的单克隆抗体 (mAb) 已广泛应用于各种癌症的诊断和治疗。本研究根据荷瘤小鼠的生物分布数据估算了 177 Lu-西妥昔单抗-PAMAM 的人体吸收剂量。材料和方法：将西妥昔单抗与 PAMAM 纳米粒子结合，将 DTPA-CHX 与 mAb-PAMAM 结合，制备 177 Lu-DTPA-CHX-西妥昔单抗-PAMAM。研究了注射后 72 小时内标记纳米系统在荷瘤裸鼠中的生物分布。根据动物数据，利用辐射吸收剂量评估资源 (RADAR) 和相对质量外推法计算人体器官的吸收剂量。结果：在优化条件下制备的放射性标记化合物的放射化学纯度 (RCP) 为 99.6% ± 0.4% (P < 0.05)。大部分活性集中在肿瘤部位 (10.14 ± 0.89; P < 0.05)。肝脏和肾脏的吸收剂量最高，分别为 0.561 和 0.207 mSv/ MBq，低于其他 177 Lu 标记的单克隆抗体。结论：考虑到 177 Lu-DTPA-CHX-西妥昔单抗 -PAMAM 的特殊性质，该放射性标记纳米系统可被视为一种安全有效的放射性标记化合物，用于治疗 EGFR 表达肿瘤。
setDB1保护鼠干细胞中的基因组完整性，以允许再生肌发生和炎症
Pauline Garcia，William Jarassier，Caroline Brun，Lorenzo Giordani，Fany Agostini等。SETDB1保护鼠肌肉干细胞中的基因组完整性，以允许再生性肌生成和感染。发育细胞，2024，59（17），pp.2375-2392.e8。10.1016/j.devcel.2024.05.012。hal- 04747691
优化大湖支流的幼虫海七lamp鼠环境DNA（EDNA）
和尺寸分布（Slade等人2003）。 这些数据，当输入经验流治疗排名系统时（Christie等人 2003; Hansen and Jones，2008年），指导选择TFM治疗成本与杀伤率最高的支流。 在历史记录中，在5,311（9.4％）的大湖支流中有500多个面临着海lamp虫的侵扰（Barber and Steeves 2020）。 然而，大湖渔业委员会（GLFC）Sea Lamprey Control计划的预算和人员配备的限制允许每年仅处理四分之一的溪流（Jubar等人 2021）。 此外，电钓鱼调查也有局限性。 Steeves等。 （2003）证明，即使在中等到高幼虫海七lamp亵的密度下，通过电钓检测的可能性也仅为0.48。在幼虫七lamp窃密度较低的情况下，电钓效果的效果较差。 此外，通常无法从10月下旬到5月或在水太深的地区进行电钓鱼，无法进行背包电钓鱼或无法通行的船基电钓鱼。 鉴于大湖区盆地支流的数量和程度，对补充电钓鱼的替代方法的探索可以极大地增强海lamp架监视。2003）。这些数据，当输入经验流治疗排名系统时（Christie等人2003; Hansen and Jones，2008年），指导选择TFM治疗成本与杀伤率最高的支流。 在历史记录中，在5,311（9.4％）的大湖支流中有500多个面临着海lamp虫的侵扰（Barber and Steeves 2020）。 然而，大湖渔业委员会（GLFC）Sea Lamprey Control计划的预算和人员配备的限制允许每年仅处理四分之一的溪流（Jubar等人 2021）。 此外，电钓鱼调查也有局限性。 Steeves等。 （2003）证明，即使在中等到高幼虫海七lamp亵的密度下，通过电钓检测的可能性也仅为0.48。在幼虫七lamp窃密度较低的情况下，电钓效果的效果较差。 此外，通常无法从10月下旬到5月或在水太深的地区进行电钓鱼，无法进行背包电钓鱼或无法通行的船基电钓鱼。 鉴于大湖区盆地支流的数量和程度，对补充电钓鱼的替代方法的探索可以极大地增强海lamp架监视。2003; Hansen and Jones，2008年），指导选择TFM治疗成本与杀伤率最高的支流。在历史记录中，在5,311（9.4％）的大湖支流中有500多个面临着海lamp虫的侵扰（Barber and Steeves 2020）。然而，大湖渔业委员会（GLFC）Sea Lamprey Control计划的预算和人员配备的限制允许每年仅处理四分之一的溪流（Jubar等人2021）。此外，电钓鱼调查也有局限性。Steeves等。（2003）证明，即使在中等到高幼虫海七lamp亵的密度下，通过电钓检测的可能性也仅为0.48。在幼虫七lamp窃密度较低的情况下，电钓效果的效果较差。此外，通常无法从10月下旬到5月或在水太深的地区进行电钓鱼，无法进行背包电钓鱼或无法通行的船基电钓鱼。鉴于大湖区盆地支流的数量和程度，对补充电钓鱼的替代方法的探索可以极大地增强海lamp架监视。