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World File Search System西妥位
PI3K/mTOR 肿瘤抑制基因的通路特异性基因组编辑表明，PTEN 缺失导致头颈癌对西妥昔单抗产生耐药性
西妥昔单抗是一种靶向 EGFR 的单克隆抗体，是治疗局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的标准疗法。然而，尽管 90% 以上的 HNSCC 病变中 EGFR 过度表达，但大多数 HNSCC 患者对西妥昔单抗治疗没有反应。此外，临床上没有可用的生物标记来预测对西妥昔单抗的敏感性或耐药性。在这里，我们试图通过识别 PI3K-mTOR 信号网络特异性西妥昔单抗耐药机制来推进 HNSCC 的精准医疗方法。我们首先分析了 HNSCC TCGA 数据集中参与 PI3K-mTOR 信号通路的基因的基因组变异频率。在实验中，我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑方法系统地探索了控制 PI3K-mTOR 通路的每个肿瘤抑制基因 (TSG) 的基因组改变对未表现出 PIK3CA 突变的 HNSCC 病例中西妥昔单抗耐药性的贡献。值得注意的是，我们发现许多 HNSCC 病例表现出多个 TSG 的通路特异性基因拷贝数丢失，这些 TSG 通常抑制 PI3K-mTOR 信号传导。其中，我们发现工程和内源性 PTEN 基因缺失均可介导对西妥昔单抗的耐药性。我们的研究结果表明，在 HNSCC 中非常普遍的 PTEN 基因拷贝数丢失可能导致独立于 EGFR 的持续 PI3K/mTOR 信号传导，从而代表了一种有希望的机制生物标志物，可预测这种癌症类型中西妥昔单抗的耐药性。需要进一步的前瞻性研究来调查 PTEN 缺失对西妥昔单抗临床疗效的影响。
帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-透明质酸酶-zzxf (Phesgo)
o 作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，对 HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌（直径大于 2 厘米或淋巴结阳性）患者进行新辅助治疗。 o 对复发风险高的 HER2 阳性早期乳腺癌患者进行辅助治疗。 • 与多西他赛联合使用，用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌 (MBC) 患者，这些患者之前未接受过抗 HER2 治疗或转移性疾病化疗。 政策/标准 提供商必须提交文件（如办公室图表说明、实验室结果或其他临床信息）证明会员已满足所有批准标准。 Centene Corporation ® 附属健康计划的政策是，当满足以下标准时，Phesgo 具有医疗必要性： I. 初步批准标准
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背景：PHILA 试验 (NCT03863223) 的中期分析显示，与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛 (HT) 相比，吡咯替尼 (一种针对 EGFR、HER2 和 HER4 的不可逆酪氨酸激酶抑制剂) 联合曲妥珠单抗和多西他赛 (PyroHT) 显著改善了未经治疗的 HER2 阳性 mBC 患者的 PFS (Ma 等人，BMJ，2023)。然而，当时的总生存期 (OS) 数据尚不成熟。在这里，我们展示了 PHILA 试验在额外 2 年随访后的 PFS 的预定最终分析以及长期疗效和安全性结果。方法：PHILA 研究是一项随机、双盲、多中心、3 期试验，在中国 40 个中心进行。符合条件的患者按 1:1 的比例随机分配接受口服吡咯替尼（400 mg，每日一次）或安慰剂治疗，均联合静脉注射曲妥珠单抗（第一个周期 8 mg/kg，后续周期 6 mg/kg）和多西他赛（75 mg/m2），每个 21 天周期的第 1 天给药。主要终点是研究者评估的 PFS。本次 PFS 最终分析的数据截止日期为 2024 年 4 月 30 日。结果：2019 年 5 月至 2022 年 1 月期间，590 名符合条件的患者被随机分配并接受了分配的治疗（PyroHT 组 297 名患者，HT 组 293 名患者）。PyroHT 组的中位随访时间为 35.7 个月，HT 组的中位随访时间为 34.3 个月。与 HT 组相比，PyroHT 组的研究者评估的 PFS 获益在最终分析中得以维持（22.1 个月 [95% CI 19.3–27.8] vs 10.5 个月 [95% CI 9.5–12.4]，HR 0.44 [95% CI 0.36–0.53]；单侧 P<0.0001），符合方案预先规定的统计学显著性标准。PFS
KV7.2在神经发育中的作用
表皮生长因子受体（EGFR）是头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的治疗靶标。对诸如西妥昔单抗等EGFR靶向疗法的抗药性提出了一个具有挑战性的问题。这项研究旨在通过蛋白质磷酸化培养来表征HNSCC细胞系中获得的西妥昔单抗抗性机制。通过此，可以识别出有希望的组合处理，以克服HNSCC中获得的Cetuximab耐药性。蛋白质磷酸化促填充物在获得的西替辛基抗性细胞中，与西替辛基抗敏感细胞相比，在获得cetuximab抗性细胞中，蛋白质磷酸化的磷酸化增加了，这是通过蛋白质斑点表达的。基于这种蛋白质磷酸化的预测，设计了西妥昔单抗和AKT1/2/3抑制剂MK2206的新型组合处理。在同时治疗时间表中观察到了1个可获得的Cetuximab抗性变体。总而言之，这项研究表明，增加的AKT1/2/3磷酸化似乎是HNSCC细胞系中获得的Cetuximab耐药性的特征。我们的结果还显示了在同时治疗方案中西妥昔单抗和MK2206之间的协同相互作用的添加剂。这些数据支持以下假设：西妥昔单抗与PI3K/AKT途径抑制可能是一种有前途的新型治疗策略，可以克服HNSCC患者获得的获得的Cetuximab耐药性。