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免疫肿瘤学的主协议：新药物是否值得新设计？
摘要 免疫肿瘤 (IO) 药物迅速崛起，引起了业界、患者和医生前所未有的关注，并对大多数癌症的治疗产生了重大影响。许多 IO 药物临床开发中一个有趣的方面是越来越依赖非常规试验设计，包括所谓的“主方案”，它结合了各种自适应功能，并且通常严重依赖生物标志物来选择最有可能受益的患者群体。这些新颖的设计有望最大限度地提高临床研究的临床效益，但并非没有代价。要让它们被接受为研究环境之外使用的坚实证据基础，需要多个利益相关者进行深刻的文化变革，包括监管机构、决策者、统计人员、研究人员、医生，最重要的是患者。在这里，我们回顾了最近和正在进行的采用非常规设计的 IO 药物试验的特点，并强调了趋势和关键方面。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
经皮耳穴迷走神经刺激对蛛网膜下腔出血患者心血管功能影响的安全性研究
图 1. 研究原理和临床试验设计。A. 与迷走神经刺激相关的免疫调节神经通路包括胆碱能抗炎通路、交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴。免疫原性刺激激活迷走神经传入神经，主要终止于背迷走神经复合体。来自背迷走神经复合体的上升投射到达室旁核 (PVN) 和延髓腹内侧前部 (RVM)，分别激活下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴和交感神经系统，以调节免疫反应。taVNS 可以通过交感神经系统或传出迷走神经影响心血管功能。B - C。临床试验结构和治疗方案。 taVNS 组患者每天接受两次电刺激（0.4 mA、250 µs 脉冲宽度、20 Hz），每次 20 分钟。假手术组患者将耳夹戴在耳垂上，持续时间相同。D. 使用耳夹进行 taVNS 治疗。
对结直肠癌的抗EGFR靶向疗法的抗性机制：不仅仅是遗传学
•EGFR抑制剂被批准用于治疗RAS野生型转移性结直肠癌患者与化学疗法结合使用，或者是化学难治性环境中的单一药物；但是，几乎所有患者最终都会产生抗药性。•迄今为止，对EGFR抑制剂的抗性已归因于MAPK途径中突变的获取。但是，这些突变仅在所有患者的一半中都能看到，这表明存在其他抗药性机制。•最近评估循环肿瘤DNA（CTDNA）的证据表明，抗EGFR抑制剂的耐药机制在单独使用时或与化学疗法结合时，取决于治疗方案。•这种差异抗性模式的机械基础仍然是我们对EGFR靶向疗法的了解的关键差距。•探索这些差距并证明临床收益的新型临床试验设计和临床前研究对于更好地理解并最终将这些发现转化为诊所是必要的。
可交付的4.4
任务4.2.1专注于飞行员井井有条，以三个主要步骤计划：1）考虑地质和危害信息，提出了不同的井替代方案的提议，2）在技术和经济迭代评估后选择最终井设计，以及3）生成技术和HSE的最终井设计和HSE计划（井建立，井建立，允许，操作，运营，逻辑和维护计划，紧急响应，HSE，HSE，HSE，HSE，健康，井，井，井，井，以及良好的计划，以及良好的计划，井，井，良好。具体来说，可交付的D4.4设置了主要的工作流和建议，以帮助每个团队执行这些任务。进行以下所述方法进行的作品将有助于预先进食研究（对飞行员项目的优化试验设计可行），该研究将在54月（2025年10月）中介绍并具有共同点为“里程碑” 18：“呈现可行的优化试验设计的呈现”。
Hed 人工智能在药物发现和开发中的作用
人工智能 (AI) 是一个令人兴奋且不断发展的领域。由于数据数量庞大且不断增长，对数据背后信息的全面评估使得 AI 工具不可或缺。在药物发现和开发中，AI 的应用对于加速药物化学、升级、分子和细胞生物学、药理学、药代动力学、配方开发和毒理学等许多领域和学科的进展和增强决策能力至关重要。在临床试验中，AI 通过增强试验设计（生物标志物、疗效参数、剂量选择、试验持续时间）、目标患者人群的选择、患者分层和患者样本评估，在提高成功率方面具有重要意义。人工智能在药物发现和开发中的重要性日益增加，这反映在该领域的初创公司数量不断增加、制药公司与人工智能平台的合作不断增加，以及大量报道当前应用及其成功和局限性的文章和评论。
Margolis稀有疾病摘要
患者输入可以帮助研究人员，赞助商和监管机构有关有意义的临床试验终点，不同试验设计的可行性以及治疗环境的可行性，例如患者种群中该疾病可能未表征或众所周知的患者人群中的风险承受能力水平。美国食品药品监督管理局（FDA）正在进行许多持续的活动，以提高有意义的患者参与，例如患者聆听课程和以患者为中心的药物开发（PFDD）会议。本报告的附录包含更详细的FDA计划和与罕见疾病药物开发有关的计划。这些参与机会（包括）可以作为进一步的赞助商和监管机构对患者社区的优先事项和经验的理解的重要起点，这反过来又可以为临床试验设计提供依据，并最终产生可靠的证据以支持营销应用。但是，可以探索进一步加强患者，监管者，赞助商和研究人员之间有意义的相互作用的机会，以更好地支持罕见的疾病药物开发。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
血小板得出生长因子对糖尿病脚的影响...
Jayalal。J.A.1，Edwinkinsraj.s 2，Baghavath.P.R。 2，Mahesh.l 3，Jonathan 3，Kiruba 3，Ajish 3 1 kanyakumari Govt的普通外科教授和HOD教授。 印度医学院。 2 Kanyakumari Govt的普通外科助理教授。 印度医学院。 3个在印度公共手术系的研究生。 抽象背景：与糖尿病患者护理相关的大部分成本归因于慢性或非污染下肢溃疡，这是糖尿病患者发病率和死亡率的实质性来源。 几种生长因子，其中一些对各种细胞类型产生许多影响，与复杂的愈合伤口有关。 在整个愈合过程中存在一个重要的生长因子，即血小板衍生的生长因子（PDGF）。 下肢溃疡的主要原因是神经病，治疗任何伤口的目的是尽快恢复组织完整性。 PDGF应用比仅良好的伤口护理要好。 但是，证明PDGF在糖尿病足溃疡中的安全性和功效的证据很少。 的目的和目标：评估PDGF对盐水敷料的疗效在糖尿病性溃疡的愈合中的功效。 材料和方法：在8周内在Kanyakumari医学院进行的前瞻性随机对照试验设计。 纳入病房接受的50例糖尿病足溃疡患者被包括在研究中。 所有患者每天收到适当的方法。1，Edwinkinsraj.s 2，Baghavath.P.R。2，Mahesh.l 3，Jonathan 3，Kiruba 3，Ajish 3 1 kanyakumari Govt的普通外科教授和HOD教授。印度医学院。2 Kanyakumari Govt的普通外科助理教授。 印度医学院。 3个在印度公共手术系的研究生。 抽象背景：与糖尿病患者护理相关的大部分成本归因于慢性或非污染下肢溃疡，这是糖尿病患者发病率和死亡率的实质性来源。 几种生长因子，其中一些对各种细胞类型产生许多影响，与复杂的愈合伤口有关。 在整个愈合过程中存在一个重要的生长因子，即血小板衍生的生长因子（PDGF）。 下肢溃疡的主要原因是神经病，治疗任何伤口的目的是尽快恢复组织完整性。 PDGF应用比仅良好的伤口护理要好。 但是，证明PDGF在糖尿病足溃疡中的安全性和功效的证据很少。 的目的和目标：评估PDGF对盐水敷料的疗效在糖尿病性溃疡的愈合中的功效。 材料和方法：在8周内在Kanyakumari医学院进行的前瞻性随机对照试验设计。 纳入病房接受的50例糖尿病足溃疡患者被包括在研究中。 所有患者每天收到适当的方法。2 Kanyakumari Govt的普通外科助理教授。印度医学院。3个在印度公共手术系的研究生。 抽象背景：与糖尿病患者护理相关的大部分成本归因于慢性或非污染下肢溃疡，这是糖尿病患者发病率和死亡率的实质性来源。 几种生长因子，其中一些对各种细胞类型产生许多影响，与复杂的愈合伤口有关。 在整个愈合过程中存在一个重要的生长因子，即血小板衍生的生长因子（PDGF）。 下肢溃疡的主要原因是神经病，治疗任何伤口的目的是尽快恢复组织完整性。 PDGF应用比仅良好的伤口护理要好。 但是，证明PDGF在糖尿病足溃疡中的安全性和功效的证据很少。 的目的和目标：评估PDGF对盐水敷料的疗效在糖尿病性溃疡的愈合中的功效。 材料和方法：在8周内在Kanyakumari医学院进行的前瞻性随机对照试验设计。 纳入病房接受的50例糖尿病足溃疡患者被包括在研究中。 所有患者每天收到适当的方法。3个在印度公共手术系的研究生。抽象背景：与糖尿病患者护理相关的大部分成本归因于慢性或非污染下肢溃疡，这是糖尿病患者发病率和死亡率的实质性来源。几种生长因子，其中一些对各种细胞类型产生许多影响，与复杂的愈合伤口有关。在整个愈合过程中存在一个重要的生长因子，即血小板衍生的生长因子（PDGF）。下肢溃疡的主要原因是神经病，治疗任何伤口的目的是尽快恢复组织完整性。PDGF应用比仅良好的伤口护理要好。 但是，证明PDGF在糖尿病足溃疡中的安全性和功效的证据很少。 的目的和目标：评估PDGF对盐水敷料的疗效在糖尿病性溃疡的愈合中的功效。 材料和方法：在8周内在Kanyakumari医学院进行的前瞻性随机对照试验设计。 纳入病房接受的50例糖尿病足溃疡患者被包括在研究中。 所有患者每天收到适当的方法。PDGF应用比仅良好的伤口护理要好。但是，证明PDGF在糖尿病足溃疡中的安全性和功效的证据很少。的目的和目标：评估PDGF对盐水敷料的疗效在糖尿病性溃疡的愈合中的功效。材料和方法：在8周内在Kanyakumari医学院进行的前瞻性随机对照试验设计。纳入病房接受的50例糖尿病足溃疡患者被包括在研究中。所有患者每天收到适当的方法。在研究/治疗组中包括25例患者中的25例患者，对照组有25例患者，通过LOT方法随机分组。结果：对照组的25例患者接受了常规的正常盐敷料，其余25名患者接受了RH -PDGF治疗。两组均维持最佳血糖控制和适当的感染控制。X射线脚都供所有患者评估骨参与。每周进行伤口表面积测量，并每周两次测量肉芽组织，最终面积测量为第56天（第8周），并比较两组。发现了肉芽组织覆盖率的百分比（80％vs 48％）和伤口表面积的减少（7sq.cm vs 12sq.cm）。结论：与对照组中的伤口相比，用重组PDGF敷料治疗的研究组中的伤口与肉芽组织覆盖率增加更多，这表明PDGF敷料是促进糖尿病足溃疡中伤口愈合的有效方式。就安全性而言，发现PDGF敷料的有效促进是更好的，并且作为糖尿病伤口愈合的盐水调味料的辅助手段，它可以很好地效果。与接受正常盐水敷料的溃疡相比，接受PDGF的溃疡的愈合速度明显更快（P <0.01）。
中心研究和临床试验
摘要：与许多其他临床领域相比，心血管新药的渠道相对有限。导致药物创新滞后的挑战包括监管评估和批准所需的心血管临床试验的持续时间和费用，这些试验通常必须证明其不劣于现有护理标准并衡量长期结果。相比之下，心血管设备创新取得了实质性进展。近年来，心血管试验参与公平性也取得了进展，尤其是在女性中，这在一定程度上要归功于食品和药物管理局、国立卫生研究院、美国心脏协会等机构的重要努力。然而，女性，尤其是种族和少数民族人群在心血管试验中的代表性仍然不足，这表明要延续最近的成功，还有很多工作要做。鉴于这些挑战和机遇，由美国心脏协会和杜克大学卫生政策中心 Robert J. Margolis 医学博士合作的医疗保健价值倡议的多利益相关方与监管机构合作学习协作组织确定了如何改进心血管药物和设备的证据生成过程。根据一系列会议、文献综述和监管选项分析，该协作组织针对四个确定的改进领域提出了建议。首先，我们提供策略来增强患者在试验设计中的参与度、便捷的参与度以及有意义的终点和结果，以改善患者招募和保留（临床试验的主要费用）。其次，新的数字技术扩大了真实世界证据的潜力，以简化数据收集并降低试验成本和时间。但是，必须克服技术挑战才能定期利用真实世界数据，包括标准化数据、管理数据质量、了解数据可比性以及确保真实世界证据不会加剧不公平。第三，由于试验是由监管机构和付款人的证据需求驱动的，我们建议改进他们在试验设计中的协作，以简化和标准化高效创新的试验，减少成本和延误。最后，我们讨论了扩大参与心血管证据生成和医疗产品开发的微不足道的站点比例的创造性方法。这些行动，加上持续的政策研究，以更好地支付和公平开发治疗方法，将有助于降低药物和设备研究、开发和试验的成本和复杂性。