XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System试验阶段
糖尿病药物开发研究中的性别代表性。系统评价
背景：在过去的20年中，糖尿病（DM）的患病率急剧增加，相关医学和药物开发研究的数量也大大增加。尽管知道男人和女性对DM药物的反应有所不同，但在医学开发过程中，生物学差异仍未优先考虑。目的：本研究检查了DM医学发展研究中的性别代表。方法：我们进行了系统的审查，并在2022年2月进行了搜索（Excerpta Medica数据库），MEDLINE（在线医学文献分析和在线检索系统），并使用块搜索策略进行了PubMed。包括随机对照研究（RCT），包括诊断为DM（任何类型）18至65岁的人。使用报告试验的合并标准2010清单用于评估研究的质量。结果在叙事综合中呈现。结果：九项研究符合纳入标准。平均而言，女性占研究参与者的31.4％，同样，对于每个试验阶段，女性的代表性较小。结论：这项综述显示了DM药物开发研究中的性别不平等，男女在纳入的研究中分别占研究参与者的31.4％和68.6％。但是，医学药物研究中的性别差异可能是由于特定的排除标准，参与者在医学发展中的行为或原籍国的法律。
人工智能在癌症诊断中的临床试验
结果：共纳入97项注册临床试验，其中介入性试验27项（27.8%），观察性试验70项（72.1%）。15项（15.4%）试验已经完成，50项试验正在招募中，18项试验尚未招募。临床试验纳入病例数较大，31项（32.0%）试验样本量在100～499例，17项（17.5%）试验样本量在500～999例。27项介入性试验中，仅2项试验报告了试验阶段。介入性试验以诊断为目的居多（85.2%），少数（3.7%）同时以癌症诊断和治疗为目的。观察性临床试验中，46项（65.7%）为队列研究，11项（15.7%）为病例研究。观察性试验中，46项（65.7%）为前瞻性研究，13项（18.6%）为回顾性研究。97项试验中，37项（38.1%）涉及结直肠癌，11项（11.3%）涉及乳腺癌，43项（44.3%）为影像学诊断，33项（34.0%）为内镜诊断，11项（11.3%）为病理诊断。介入性试验中，11项试验为平行分配（40.7%），14项试验为单组分配（51.9%）。27项介入性试验中，18项（66.7%）未进行掩蔽，6项（22.2%）为单次掩蔽，仅1项（3.7%）为双重掩蔽，2项（7.4%）为三重掩蔽。
淋巴瘤的同种异体嵌合抗原受体治疗
自从批准了多种针对非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法以来，治疗手段得到了显著扩展。这些 CAR-T 是针对特定患者的，需要复杂、耗费资源和时间的过程。虽然这看起来很有希望，但由于缺乏可及性、制造延迟和产品质量不稳定，自体 CAR-T 受到限制。为了克服这些问题，来自健康捐赠者的同种异体 (allo) CAR 似乎很有吸引力。这些可以立即作为标准化和优质“现成”即用型产品提供，不受免疫抑制肿瘤微环境和先前治疗的影响，并且可能通过工业化规模生产降低医疗保健利用率。然而，同种异体 CAR 并非没有并发症，需要进行基因组编辑，尤其是使用 αβ T 细胞以避免移植物抗宿主病 (GvHD) 和受体免疫系统的同种异体排斥。TALEN 和 CRISPR 等基因组编辑工具有望开发真正“现成的”通用 CAR，并进一步推动细胞免疫治疗领域的发展。目前有几种同种异体 CAR 处于早期临床试验阶段，初步数据令人鼓舞。需要更长时间的随访才能真正评估这些技术对患者的可行性和安全性。本综述重点介绍开发同种异体 CAR 的策略以及迄今为止在淋巴瘤中的细胞来源和临床经验。
监测广泛病毒群体中的 SARS-CoV-2 耐药性突变
摘要 针对 COVID-19 和其他冠状病毒引起疾病的药物研究集中在最保守和最重要的蛋白质上，主要是主要蛋白酶 (M pro ) 和木瓜蛋白酶样 (PL pro ) 以及 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)。M pro 的抑制剂 Nirmatrelvir 最近作为双药组合 Paxlovid 的一部分获得 FDA 批准，还有许多其他药物处于不同的开发阶段。多种 PL pro 抑制剂候选药物正在研究中，但尚未进入临床试验阶段。几种重新利用的 RdRp 抑制剂已投入使用。我们可以预期，一旦抗 COVID-19 药物得到广泛使用，就会出现 SARS-CoV-2 的耐药变体，我们已经看到针对 SARS-CoV-2 RdRp 的药物出现了这种情况。我们假设可以通过识别现有病毒种群中已经存在的可能的逃逸突变来预测此类变体的出现。我们小组之前开发了 coronavirus3D 服务器 (https://coronavirus3d.org)，用于跟踪 SARS-CoV-2 在其蛋白质三维结构背景下的演变。在这里，我们引入了专门的页面来跟踪 M pro 和 PL pro 的潜在耐药突变的出现，表明此类突变已经在 SARS-CoV-2 病毒群中传播。通过定期更新，耐药性跟踪器提供了一种简单的方法来监测和潜在预测 SARS-CoV-2 病毒中耐药性突变的出现。
最新进展和未来方向 - UCL Discovery
膀胱癌是全球第十大常见癌症，五年生存率约为 70%。目前，非肌层浸润性膀胱癌的一线治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术，随后进行膀胱内牛分枝杆菌卡介苗 (BCG) 免疫治疗。然而，肿瘤复发率仍然很高，五年内复发率在 31% 至 78% 之间。为了避免根治性膀胱切除术，膀胱内联合疗法已被开发为克服 BCG 失败的挽救性治疗。得益于肿瘤分子分析，诊断学方面的最新进展以及免疫疗法的发展等治疗学方面的最新进展提供了 BCG 治疗以外的更多治疗选择。这也与配方的进步相辅相成，以在传统药物输送系统可能不适用的地方提供这些新疗法，而这又通过膀胱内途径输送药物的挑战来完成。本文旨在深入分析膀胱内联合治疗的当前发展，从相对简单的混合现有膀胱内治疗剂（免疫疗法和化疗）到包含先进基因疗法和靶向疗法的联合制剂，特别关注已进入临床试验阶段的疗法。此外，还包括最近利用设备辅助治疗和新型药物输送平台的尝试。本综述还强调了仍需克服的局限性，例如对新探索的药物载体的研究不足，并提出了未来克服 BCG 失败的潜在工作方向。
新奥尔良市Covid-19疫苗分销计划
从199日期初期开始，很明显，限制严重疾病，控制Covid-19和最终社会距离措施的传播的一种重要方法是通过使用疫苗。许多公司一直在努力通过快速的过程开发一种Covid-19-19疫苗，在该过程中，多次临床试验阶段同时进行，并且在批准之前开始了疫苗的制造。所有将在新奥尔良市分发的疫苗将获得FDA批准通过紧急使用授权，该疫苗允许在大流行期间使用这些疫苗。新奥尔良市Covid-19疫苗分销计划为新奥尔良内FDA批准的COVID-19疫苗的分配提供了一个框架。该计划是基于新奥尔良卫生部门和新奥尔良国土安全和紧急情况准备办公室的现有紧急行动计划的基础。这些公认的计划和过去的大规模疫苗接种事件的经验用于制定该COVID-19特定计划。新奥尔良市将在CDC Covid-19-19疫苗计划临时剧本和路易斯安那州COVID-19疫苗疫苗剧本剧本中概述的框架内分发Covid-19疫苗。该计划是一个活生生的文件，它将随着情况的变化而演变，应作为战略指南，概述了新奥尔良市在疫苗分发方面的整体任务。该计划包括可能采取的潜在行动，但是实施具体措施将取决于当前情况，并且本计划中未概述的其他措施可以在城市领导力的方向上实施。
BT5528 是一种针对 EphA2 的自行车毒素结合物 (BTC)，在动物模型中具有强大的抗肿瘤活性，且不会引起出血或凝血异常
Bicycles® 是新型治疗剂：通过化学支架约束的双环肽具有结构稳定性，因此具有与抗体相当的高亲和力和选择性。Bicycles 体积小（1.5-3 kDa），可以快速渗透和渗出组织。Bicycles 是完全合成的，可以通过简单结合形成双环毒素结合物，从而实现细胞毒性有效载荷的靶向递送。Ephrin 受体 A2 (EphA2) 是 Ephrin 受体家族细胞间连接蛋白的成员，在多种实体瘤中高度过表达，与患者预后不良有关。这一特性使 EphA2 成为抗体疗法（包括抗体药物结合物 (ADC)）的一个有吸引力的药物靶点。一种这样的 ADC，MEDI-547，在临床前模型（Jackson 等人，2008 年）中表现出良好的疗效，并已进入临床试验阶段。如 Annuziata 等人 (2013) 所述，临床试验提前终止，因为在接受起始剂量的 6 名患者中 5 名发生了治疗相关的出血和凝血事件（出血相关，n=3；鼻出血，n=2）。在人类中观察到的出血和凝血事件与大鼠和猴子中出现的事件有一些相似之处。在这三个物种中，都报告了活化部分凝血活酶时间 (APTT) 增加和纤维蛋白 D-二聚体增加，同时肝功能参数（ALT、AST、ALP、血清白蛋白）发生变化。对猴子的毒理学研究发现弥漫性血管内凝血 (DIC) 是 DLT。在人类中观察到的事件被认为与临床前发现一致，尤其是 DIC 的观察结果。
药物组合是抵御冠状病毒和其他新发病毒的第一道防线
摘要 世界尚未对 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 做好准备，并且仍未做好应对未来大流行的准备。虽然在开发 COVID-19 疫苗和治疗方法方面取得了前所未有的进展，但仍然需要针对新型冠状病毒和其他病毒病原体的高效且可广泛使用的门诊治疗方案。我们认为当务之急是开发泛家族药物鸡尾酒，以增强药效、限制毒性和避免耐药性。我们敦促针对所有可能在短期内（1-2 年）和长期内大流行的病毒开发鸡尾酒疗法，使用处于高级临床试验阶段的药物对或已获批用于其他适应症的改用药物。虽然在体外和临床上针对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 做出了重大努力，但许多研究使用了单一药物并得到了令人失望的结果。在这里，我们回顾了针对 SARS-CoV-2 和其他病毒的药物组合研究，并介绍了一种模型驱动的方法来评估最有可能产生临床疗效的药物对。如果成分药物缺乏足够的效力，我们主张采用协同组合来达到治疗水平。我们还讨论了阻碍 COVID-19 治疗进展的问题，包括在临床疾病后期测试疗效可能性较低的药物，以及缺乏对开发病毒学替代终点的关注。有必要加快有效的临床试验，测试可在下一次大流行期间尽早由最近感染者和接触者在家中服用的药物组合，无论是由冠状病毒还是其他病毒病原体引起。本文的方法代表了全球病毒性大流行防范的积极计划。
PD1/PDL1 免疫疗法开发策略比较
数据与分析 截至 2021 年 9 月 10 日，从市售药品数据库 Pharmcube 收集了针对 PD-1/PD-L1 且已进入临床开发阶段的药物。基本特征包括产品类型（例如单克隆抗体、双特异性抗体、小分子抑制剂）、来源地（在中国本土开发 [国内] 或在中国境外开发，主要是在美国、欧洲和日本 [海外]）和全球最先进的开发阶段（I 期研究、关键研究、新药申请/生物制品许可申请 [NDA/BLA]，或已获得上市许可 [批准]）。对于已批准的 PD-1/PD-L1 产品，汇编了美国 FDA 和中国国家药品监督管理局 (NMPA) 的批准信息（包括适应症和批准日期），以及一种俄罗斯产品在俄罗斯的批准信息。还从 Pharmcube 检索了涉及已获批准或正在研究的抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的临床试验，主要从 ClinicalTrials.gov 临床试验注册中心整理，并与欧盟药品监管机构临床试验数据库 (EudraCT)、中国国家药品监督管理局药品临床研究注册和信息公开平台以及 Japic 临床试验信息进行交叉核对。关键疗效试验被定义为由申办方发起的（可能）用于获得上市批准或上市后确认性疗效研究的研究，于 2021 年 9 月 10 日之前在 ClinicalTrials.gov 或其他临床试验注册中心发布。数据根据试验阶段、测试药物、药物来源地、联合方案、样本量、适应症、开始和完成日期进行了手动验证。
肝细胞癌的免疫疗法
摘要 肝细胞癌 (HCC) 病例正在迅速增加。这在西方世界尤其如此，因为慢性肝病的发病率不断上升，而这又是由于与生活方式相关的风险因素以及缺乏针对普通人群的既定筛查计划。传统上，HCC 的根治性/治愈性治疗方案，包括肝移植和手术切除，仅用于少数早期癌症患者。对于晚期疾病患者，直到最近，索拉非尼和仑伐替尼才是唯一获得许可的全身治疗，并且仅提供有限的生存益处，而代价是多种潜在的副作用。癌症免疫治疗领域的最新科学进展重新引起了人们对晚期 HCC 的极大兴趣，以满足这一明显未满足的临床需求领域。这导致了阿替利珠单抗/贝伐单抗组合疗法的成功以及最近获得监管部门批准，该疗法是根据 2019 年 IMbrave150 临床试验的结果用于晚期 HCC 的一线治疗，目前进一步的免疫检查点抑制剂正在高级临床试验中进行测试。此外，其他癌症免疫疗法，包括嵌合抗原受体 T 细胞、树突状细胞疫苗和溶瘤病毒，也处于治疗晚期 HCC 的早期临床试验阶段。本综述将总结已经和目前正在开发的用于晚期 HCC 系统治疗的主要方法、它们的优点和缺点，以及对这一革命性治疗领域在可预见的未来将继续发展方向的预测。