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World File Search System诱导型
iNOS抑制剂在阿尔茨海默氏症中的有希望的作用
目的：本研究旨在探索iNOS抑制剂在阿尔茨海默氏病（AD）中的作用，这是一种影响全球数百万的神经退行性疾病。AD的主要症状包括记忆力丧失，认知能力下降和行为改变。虽然确切原因仍然不确定，但遗传和环境因素都被认为是贡献的。最近的研究强调了一氧化氮（NO）在AD开发中的重要性。具体而言，AD患者中诱导型一氧化氮合酶（INOS）的上调导致神经元炎症，加剧AD和痴呆症的过量无产生。因此，研究重点是iNOS抑制剂作为AD治疗的新型治疗方法的潜力。结果和讨论：在本综述中，我们介绍了当前可用于阿尔茨海默氏病（AD）的治疗策略，并探讨了iNOS抑制剂在AD治疗中的潜在潜力。具体来说，我们将专注于减轻生产并检查其潜在神经保护作用的能力。此外，这项综述将概述自然和合成iNOS抑制剂，强调在开发INOS抑制剂作为AD的治疗干预措施期间安全考虑的重要性。关键字：阿尔茨海默氏病，iNOS，神经炎症，一氧化氮
通过病原体识别和炎症调节参与先天免疫的Litopenaeus Vannamei的甘露糖受体
摘要：作为C型凝集素超家族成员的甘露糖受体是一种非典型的pat-tern识别受体，可以内化与病原体相关的配体并激活细胞内信号传导。在这里，甘露糖受体基因LVMR是从Paci -Paci -files flitopenaeus vannamei中鉴定出来的。LVMR编码了信号肽，纤维蛋白II型（FN II）结构域和两个具有特殊EPS和FND基序的碳水化合物识别域（CRD）。LVMR转录本主要在肝癌中检测到，并在病原体挑战后提出了时间依赖的反应。重组LVMR（RLVMR）可以以Ca 2+依赖性的方式与各种PAMP和凝集的微生物结合，具有强大结合D-甘露糖和N-乙酰糖的能力。LVMR的敲低增强了大多数NF-κB途径基因的表达，炎症和氧化还原基因，而对大多数吞噬作用基因的转录没有明显影响。此外，LVMR的敲低导致活性氧（ROS）含量（ROS）含量和诱导型一氧化氮合酶（INOS）活性在颤动性和溶血感染后的肝癌中的活性增加。所有这些结果表明，LVMR在细菌感染过程中可能会作为免疫识别和炎症的负调节剂作为PRR。
用于超高动态范围基因扰动的化学诱导 CRISPR/Cas9 电路
CRISPR/Cas9 技术为疾病建模和了解基因与表型之间的联系提供了独特的能力。在培养细胞中，化学介导的 Cas9 活性控制可以限制脱靶效应，并实现对必需基因的机制研究。然而，广泛使用的 Tet-On 系统通常显示“泄漏”的 Cas9 表达，导致意外编辑，以及诱导时活性较弱。泄漏在 Cas9 核酸酶活性的背景下可能是一个明显的问题，这可能导致 DNA 损伤的累积和靶细胞基因组的降解。为了克服这些缺陷，我们建立了转基因平台，以最大限度地减少 Cas9 在关闭状态下的功能，同时最大限度地提高和不损害开启状态下的基因编辑效率。通过结合条件性不稳定和 Cas9 抑制，我们开发了一种一体化（一个或多个向导 RNA 和 Cas9）超紧密、Tet 诱导系统，在各种细胞系和靶标中具有出色的动态范围（开启状态与关闭状态）。作为 Tet 介导诱导的替代方案，我们创建了一个 branaplam 调节的剪接开关模块，用于低基线和强大的 Cas9 活性控制。最后，对于需要避免 DNA 损伤的情况，我们构建了一个双重控制、Tet 诱导的 CRISPRi 模块，用于紧密和有效的转录沉默。这套升级的诱导型 CRISPR 系统可广泛应用于多种细胞类型和实验条件。
繁殖 - Bioscientifica
最近的研究表明胚胎干细胞 (ESC) 具有不发达的先天免疫系统，但是这一发现的生物学意义尚不清楚。在本研究中，我们比较了小鼠 ESC (mESC) 和 mESC 分化成纤维细胞 (mESC-FB) 对肿瘤坏死因子 α (TNF α ) 和干扰素 (IFN) 的反应。我们的数据表明，单独的 TNF α 、IFN α 、IFN β 或 IFN γ 不会对 mESC 和 mESC-FB 产生明显影响，但 TNF α 和 IFN γ 的组合 (TNF α / IFN γ ) 对 mESC-FB 显示出毒性，表现为细胞周期抑制和细胞活力降低，与诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的表达相关。但是，在用 TNF α /IFN γ 处理的 mESC 中没有观察到这些影响。此外，mESC-FB 易受脂多糖 (LPS) 激活的巨噬细胞引起的细胞毒性影响，而 mESC 则不然。mESC 在所有情况下对细胞毒性的不敏感性与它们对 TNF α 和 IFN γ 缺乏反应有关。与 mESC 类似，人类 ESC (hESC) 和 iPSC (hiPSC) 对 TNF α 没有反应，并且不易受到 TNF α 、IFN β 或 IFN γ 单独或组合的细胞毒性影响，这些毒性会显著影响人类包皮成纤维细胞 (hFB) 和 Hela 细胞。但是，与 mESC 不同，hESC 和 hiPSC 可以对 IFN γ 作出反应，但这不会在 hESC 和 hiPSC 中引起显著的细胞毒性。我们在小鼠和人类 PSC 中的研究结果共同支持了以下假设：减弱的先天免疫反应可能是一种保护机制，可以限制由炎症和免疫反应引起的免疫细胞毒性。生殖 (2020) 160 547–560
针对髓系抑制细胞免疫抑制机制的癌症治疗新治疗策略
癌症是全球仅次于心血管疾病的头号死亡原因，迫切需要新的策略来克服对现有癌症治疗的治疗耐药性。髓系抑制细胞 (MDSC) 是未成熟的髓系细胞，具有强大的免疫抑制能力，可对抗已证实的抗肿瘤效应物，例如自然杀伤细胞 (NK 细胞) 和 T 细胞，从而促进癌症的发生和发展。至关重要的是，MDSC 在几乎所有肿瘤类型和人类癌症患者中都很容易被识别，过去十年的大量研究已经认识到它们在对现代癌症治疗的所有四大支柱（即手术、化疗、放疗和免疫疗法）产生治疗耐药性方面发挥的作用。MDSC 通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，包括已充分表征的精氨酸酶 1 (Arg1)、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 和活性氧 (ROS) 介导的途径，以及其他几种最近发现的途径。 MDSC 在健康的稳态下基本不存在，主要存在于病理条件下，因此它们成为颇具吸引力的治疗靶点。然而，迄今为止缺乏针对 MDSC 的特异性标记，这极大地阻碍了治疗的发展，目前还没有临床批准的专门针对 MDSC 的药物。临床上消耗 MDSC 并抑制其免疫抑制功能的方法对于推进癌症治疗和克服治疗耐药性至关重要。本综述详细概述了目前对 MDSC 介导的抗肿瘤免疫抑制机制的理解，并讨论了针对 MDSC 免疫抑制机制以克服治疗耐药性的潜在策略。
Guizhen Zhao，博士 维护数字时代的运输网络安全
我的研究重点是阐明心血管疾病（CVD）中血管细胞的代谢和表观遗传（“代谢性概率”）特性并探索潜在的药物靶标。我对该领域做出了值得注意的贡献，包括首次使用单细胞RNA测序技术来揭示腹主动脉瘤（AAA）中的血管细胞异质性，这在心脉液中的评论中被强调。在我最近发表在JCI和ATVB上的研究中，我对CVD（特别是AAA）的表观遗传机制提供了更深入的了解。这些发现表明，将表观遗传疗法用于血管疾病的潜力。此外，我还产生了一种新型的诱导型MYH11-CREER T2-P2A敲入小鼠模型[以下出版物（2）]，从而在雄性和雌性小鼠的血管平滑肌细胞中可以精确的基因敲除。我还开创了在血管研究中的先进空间转录组技术（即Seq-Scope和Merfish）的使用。我的工作不仅建立了强大的方法论，而且还证明了这些技术在人类和小鼠模型中与血管疾病相关的空间细胞本体学方面的可行性。我的实验室已广泛使用动物模型，遗传和表观遗传学方法，包括大量RNA-Seq，单细胞RNA-Seq，Chip-Seq和ATAC-Seq，空间转录组学和代谢组学的Chip-Seq和ATAC-Seq进行的染色质访问性分析。使用这些跨学科的方法，我有信心揭示细胞在当地环境中的复杂相互作用，阐明了驱动CVD进展的代谢性象征性的复杂性，并建立了大部分心脏代谢领域中的跨学科协作。
胞质DNA传感器和对内源性DNA
基因组不稳定性是许多神经退行性疾病和中枢神经系统（CNS）癌症发展和发展的关键驱动力。DNA损伤反应的启动是维持基因组完整性和预防此类疾病的关键步骤。然而，缺乏这些反应或它们无法修复损伤引起的基因组或线粒体DNA损伤，包括电离辐射或氧化应激，可能导致细胞质中的自我DNA积累。常驻CNS细胞（例如星形胶质细胞和小胶质细胞）因通过专门的模式识别受体（PRR）识别病原体和损伤相关的分子模式，在中枢神经系统感染后产生关键的免疫介质。最近，在黑色素瘤2中不存在包括环状GMP-AMP合酶，包括环状GMP-AMP合酶，干扰素γ-诱导型16和Z-DNA结合蛋白，已被鉴定为胞质DNA传感器，并在对胶质免疫反应中对感染性剂的胶质免疫反应起着关键的作用。有趣的是，这些核酸传感器最近被证明可以识别内源性DNA并触发外周细胞类型中的免疫反应。在本综述中，我们讨论了可用的证据，即居民中枢神经系统细胞表达了胞质DNA传感器，并可以介导其对自动-DNA存在的反应。此外，我们讨论了胶质DNA传感器介导的反应的潜力，以防止肿瘤发生，与可能启动或促进神经退行性疾病发展的潜在有害神经蛋白的浮肿的启动。确定胶质化检测胞质DNA的机制以及每种途径在特定中枢神经系统疾病及其阶段的相对作用可能证明在我们对这种疾病发病机理的理解中可能是关键的，并且可能会利用新的治疗方式。
多效性促进了宿主 - 病原体共同进化模型中诱导免疫反应的演变
免疫系统的组成部分面临着巨大的选择性压力，可以有效地使用器官资源，减轻感染并抵抗寄生的操作。理论上最佳的免疫防御平衡在构成和诱导的免疫成分上的投资，但是遗传和动态约束可以迫使偏离理论上的偏好。这样的潜在约束是多效性，这是单个基因影响多种表型的现象。尽管多效性可以预防或显着缓慢的适应性演化，但在组成后生免疫系统的信号网络中却普遍存在。我们假设，尽管适应性进化减慢了，但在免疫信号网络中仍保持了多效性，因为它提供了其他优势，例如强迫网络进化以增加感染期间宿主适应性的方式补偿。研究了多效性对免疫信号网络演化的影响，我们使用了一种基于代理的建模方法来进化同时感染的寄生虫感染的宿主免疫系统群体。将四种对可变性的热带限制纳入了网络中，并将其进化结果与非近距离网络进行了比较并竞争。随着网络作品的发展，我们跟踪了免疫网络复杂性的几个指标，对诱导性和本构防御的相对投资以及与竞争性模拟的获胜者和失败者相关的功能。我们的结果表明，非近距离网络不论寄生虫的患病率如何，都会发展为部署高度组成型免疫反应，但是多效性的某些实现有利于高度诱导的免疫力的演变。这些诱导的多效性网络不亚于非近视网络，并且可以在竞争模拟中超出非偏见网络。这些为免疫系统中多效基因流行提供了理论上的解释，并突出了一种可能促进诱导型免疫反应演变的机制。
宫颈癌活检中的生物标志物表达谱揭示 WT1 是青蒿琥酯的靶点
摘要。背景/目的：青蒿素及其衍生物不仅是已获批准的抗疟药，还具有强大的抗癌活性。基于此前报道的青蒿琥酯 (ART) 在宫颈癌中的临床活性，我们研究了一组 12 种不同的生物标志物，并确定了 Wilms 肿瘤 1 (WT1) 蛋白是 ART 的潜在靶点。患者和方法：对接受 ART 治疗的患者在治疗前、治疗期间和治疗后匹配的宫颈癌活检样本进行研究，以了解其是否诱导细胞凋亡 (TUNEL 检测) 以及 Wilms 肿瘤蛋白 1 (WT1)、14-3-3 ζ、分化标志物簇 (CD4、CD8、CD56)、ATP 结合盒转运蛋白 B5 (ABCB5)、谷胱甘肽 S-转移酶 P1 (GSTP1)、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)、翻译控制肿瘤蛋白 (TCTP)、真核延伸因子 3 (eIF3) 和 ADP/ATP 转位酶的表达情况。已选择 WT1 进行更详细的分析，使用分子对接进行计算机模拟，使用重组 WT1 进行微尺度热泳动，并使用转染了四种不同 WT1 剪接变体的 HEK293 细胞进行细胞毒性测试 (刃天青检测)。结果：ART 治疗患者肿瘤后，凋亡细胞比例和 WT1、14-3-3 ζ 和 CD4 表达增加。ART 在计算机中与位于 WT1 的 DNA 结合位点的结构域结合，而二氢青蒿素 (DHA) 以低亲和力与 WT1 的另一个与 DNA 结合无关的位点结合。使用微尺度验证了结果
一种基于模糊的逻辑计算方法，用于重新利用Covid-19
摘要简介：肿瘤微环境（TME）的免疫抑制背景是乳腺癌（BC）治疗的重大障碍。针对涉及TME免疫抑制环境的癌症核心信号通路的组合疗法已成为克服TME免疫抑制并增强患者治疗结果的有效策略。这项研究提供了令人信服的证据表明，靶向缺氧诱导型因子-1α（HIF-1α）以及化学疗法和免疫诱导因子以及通过调节TME导致实质性抗癌作用。方法：通过siRNA吸附方法合成壳聚糖（CS）/HIF-1Alpha siRNA纳米复合物。纳米颗粒进行了充分的表征。CS/HIF-1αsiRNA细胞毒性。在BALB/C轴承4T1肿瘤中评估了联合疗法的抗癌作用。qPCR和蛋白质印迹用于评估与TME免疫抑制诱导有关的某些关键基因和蛋白质的表达。结果：HIF-1αsiRNA成功地加载了壳聚糖纳米颗粒。HIF-1αsiRNA纳米复合体显着抑制HIF-1α的表达。三重联合疗法（紫杉醇（PTX） +咪喹莫德（IMQ） + CS/HIF-1αsiRNA）抑制了肿瘤的生长，并下调了癌症进展基因，同时上调了细胞免疫相关的细胞因子。没有CS/HIF-1αsiRNA治疗的小鼠显示癌症抑制作用较少和TME免疫抑制因子。这些结果表明，与其他组合治疗相比，与PTX和IMQ协同抑制癌症进展的抑制作用更明显地抑制癌症的进展。结论：将HIF-1αsiRNA与PTX和IMQ结合在一起是多模式处理的有望。它有可能减轻TME抑制作用，并显着增强免疫系统对抗肿瘤细胞生长的能力，从而在与BC斗争中具有希望的灵感。