同种异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)是许多血液学恶性肿瘤的唯一治疗疗法,因此,移植 - 白细胞(GVL)效应在控制复发中起着关键作用。然而,GVL的成功受到移植物抗宿主病(GVHD)的阻碍,其中供体T细胞攻击受体中健康的组织。自然调节T细胞(TREG)抑制免疫反应的能力已被用作针对GVHD的治疗选择。仍然,评估Treg抑制GVHD的能力是否不会损害GVL的益处至关重要。动物模型中的初步研究表明,Treg可以在保存GVL时衰减GVHD,但根据肿瘤类型而变化。使用Treg作为GVHD预防或治疗的人类试验显示出令人鼓舞的结果,这强调了输注时间和Treg/TCON比率的重要性。在这篇综述中,我们讨论了可以使用旨在增强Treg输注后GVL的策略,以及提出的维持GVL对收养Treg转移效应的机制。为了优化Allo-HSCT中TREG给药的治疗结果,未来的努力应着重于为输注和评估其特异性抗原介导GVHD的抗原源,同时保留GVL响应。
在过去的半个世纪中,胰腺导管腺癌(PDAC)的五年生存率几乎没有提高。它固有地抵抗了FDA-批准的免疫疗法,这改变了其他晚期实体瘤患者的前景。积累的证据将这种抵抗力与其标志性免疫抑制环境有关,后者灌输了在肿瘤 - 纤维化效应效应T细胞中进行性功能障碍。该环境是在免疫抑制细胞种群(包括调节性T细胞(T Reg))的肿瘤开始时建立的,这些细胞(T Regs)与恶性PDAC的进展并行积累。因此,T Regs的治疗操作已引起了显着的科学和商业关注,这是由于发现丰富的肿瘤 - 填充t regs与PDAC患者的预后较差相关的发现所增强。在此,我们提出了一种机制,以抗PDAC对抗PD-1和CTLA-4免疫疗法的抗性,并重新评估追求T型剂量靶向疗法的理由,以鉴于最近的研究,这些研究促进了患者来源的肿瘤样品的免疫景观。我们评估正在逐步限制对PDAC治疗的免疫抑制的策略,以及提供初步证据的临床活动证据的SIGNPOST早期试验。在这种情况下,我们发现了对PDAC持续开发T Reg的免疫疗法的投资的令人信服的论点。
隶属关系1。人口和全球健康,新加坡南南技术大学的李基安医学院2.英国帝国学院公共卫生学院流行病学和生物统计学系3.精确健康研究(精确),新加坡4。新加坡基因组研究所,科学,技术与研究机构,新加坡5。 新加坡国家心脏中心新加坡6。 看到新加坡国立大学和新加坡国立大学卫生系统的Swee Hock公共卫生学院7。 个性化医学服务,新加坡Tan Tock Seng医院8. 新加坡新加坡新加坡新加坡新加坡的新加坡眼科研究所9。 眼科与视觉科学学术临床计划,新加坡公爵医学院10. 印度新德里的Max Healthcare Institute 11. Kelaniya大学,Kelaniya,Sri Lanka 12。 科伦坡大学,科伦坡,斯里兰卡13。 巴基斯坦拉合尔的医学科学研究所14。 Singhealth Duke-Nus精密医学研究所,新加坡15。 Singhealth Duke-Nus基因组医学中心,新加坡16。 新加坡杜克 - 纳斯医学院的癌症与干细胞生物学计划新加坡基因组研究所,科学,技术与研究机构,新加坡5。新加坡国家心脏中心新加坡6。看到新加坡国立大学和新加坡国立大学卫生系统的Swee Hock公共卫生学院7。个性化医学服务,新加坡Tan Tock Seng医院8.新加坡新加坡新加坡新加坡新加坡的新加坡眼科研究所9。 眼科与视觉科学学术临床计划,新加坡公爵医学院10. 印度新德里的Max Healthcare Institute 11. Kelaniya大学,Kelaniya,Sri Lanka 12。 科伦坡大学,科伦坡,斯里兰卡13。 巴基斯坦拉合尔的医学科学研究所14。 Singhealth Duke-Nus精密医学研究所,新加坡15。 Singhealth Duke-Nus基因组医学中心,新加坡16。 新加坡杜克 - 纳斯医学院的癌症与干细胞生物学计划新加坡新加坡新加坡新加坡新加坡的新加坡眼科研究所9。眼科与视觉科学学术临床计划,新加坡公爵医学院10.印度新德里的Max Healthcare Institute 11.Kelaniya大学,Kelaniya,Sri Lanka 12。 科伦坡大学,科伦坡,斯里兰卡13。 巴基斯坦拉合尔的医学科学研究所14。 Singhealth Duke-Nus精密医学研究所,新加坡15。 Singhealth Duke-Nus基因组医学中心,新加坡16。 新加坡杜克 - 纳斯医学院的癌症与干细胞生物学计划Kelaniya大学,Kelaniya,Sri Lanka 12。科伦坡大学,科伦坡,斯里兰卡13。巴基斯坦拉合尔的医学科学研究所14。Singhealth Duke-Nus精密医学研究所,新加坡15。Singhealth Duke-Nus基因组医学中心,新加坡16。新加坡杜克 - 纳斯医学院的癌症与干细胞生物学计划
1 Laboratoire Charles Coulomb(L2C),UMR 5221 CNRS-UniversitédeMontpellier,F-34095法国Montpellier,法国2,2美国机械和工业工程系,东北大学,波士顿,波士顿,马萨诸塞州波士顿,马萨诸塞州02115,美国3美国化学工具部,美国4.2115。 Physics, The Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Kowloon, Hong Kong, China 5 William Mong Institute of Nano Science and Technology, The Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Kowloon, Hong Kong, China 6 Center for Metamaterial Research, The Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Kowloon, Hong Kong, China 7 Institut Universitaire de France, 1 Rue Descartes,巴黎Cedex 05,F-75231,法国
因素。这种修饰的一个关键目标是 NF-κB 转录因子的 c-Rel 亚基,其 O-GlcNAc 糖基化增强了 Treg 介导的免疫抑制所必需的 NF-κB 靶基因的表达。Treg 细胞中 Glut3 的缺失会降低 c-Rel O-GlcNAc 糖基化,从而减少免疫抑制并导致肿瘤生长减少。这些结果表明,开发针对 Treg 细胞中的 GLUT3 或 O-GlcNAc 糖基化途径的新药可以通过增强肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫力来改善癌症患者的预后。图片来源:POSTECH
调节性T细胞(Tregs)是塑料细胞在免疫稳态的主要角色中起关键作用。Tregs积极适应了它们所在的微环境;因此,它们的分子和功能性释放素质在组织和病理学之间有所不同。在肿瘤中,Treg所获得的特征仍然很差。在这里,我们观察到人类肿瘤中的filtratation tregs选择性表达CD74,MHC II类不变链。CD74先前已被描述为抗原呈现细胞生物学的调节剂,但是其在Tregs中的功能仍然未知。CD74人类原发性Treg中的遗传缺失表明CD74KO Tregs在其肌动蛋白细胞骨架和细胞内细胞器的组织中表现出主要的缺陷。此外,肿瘤内CD74KO Tregs表现出降低的作用,FOXP3表达下降,肿瘤中的累积较低,并且始终如一,它们与雌性小鼠前临床模型中的加速肿瘤排斥相关。这些观察结果是肿瘤结合的独有的,因为在稳定状态下,CD74KO-Treg表型,生存和抑制能力在体外和体内不受影响。CD74作为肿瘤纤维化Tregs的特定调节剂,也是干扰Treg抗肿瘤活性的靶标。
膀胱癌是全球第十大癌症,新辅助治疗已成为肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方法,但患者的病理完全缓解率仅为35%左右,但膀胱癌患者新辅助治疗耐药的机制尚不清楚。我们收集了新辅助治疗前后两组配对的膀胱癌标本,并进行了RNA测序,结果显示,与治疗前收集的样本相比,新辅助治疗后组的IFI27表达水平显著下降,提示IFI27可能在新辅助联合治疗耐药中发挥作用。IFI27属于干扰素α(IFN-α)诱导基因家族,影响免疫检查点阻断疗法的疗效。进一步分析表明,IFI27主要在膀胱癌细胞的细胞质中表达,在膀胱癌组织和细胞系中表达水平较低。随后,我们研究了 IFI27 对膀胱癌增殖、迁移、上皮间质转化和淋巴结转移的抑制作用。此外,在小鼠模型中,发现 PD-1Ab 免疫疗法上调 IFI27,同时下调调节性 T 细胞的关键转录因子 FOXP3 的蛋白水平。流式细胞术分析进一步证明,IFI27 通过抑制调节性 T 细胞浸润和增强抗肿瘤免疫反应来抑制膀胱癌进展。总之,这些发现确立了 IFI27 是改善膀胱癌免疫疗法疗效的有希望的分子标记,并为增强免疫疗法敏感性的策略提供了宝贵的见解。
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转座元素(TES)占我们基因组的约50%,但是对TES如何影响基因组进化的知识仍然不完整。利用Encode4数据,我们提供了迄今为止对监管基因组贡献的最全面研究。我们发现236,181(〜25%)人类候选元素(CCRES)是te衍生的,自人小鼠裂口以来,人群分裂以来,有超过90%的血统特异性,占血统特异性ccr的8-36%。除了罪恶之外,TES中与CCRE相关的转录因子(TF)基序比偶然的预期源自祖先TE序列。我们表明,TE可以在其集成站点附近采用类似的监管活动。自人机差异以来,TE在30个检查的TF中贡献了3 - 56%的TF结合位点周转事件。最后,就MPRA活性和GWAS变体富集而言,TE衍生的CCR与非TE CCR相似。总的来说,我们的结果证实了TE在塑造人类调节基因组中发挥重要作用的观念。
1粘膜免疫学科,国家牙科和颅面研究所(NIDCR),美国国家卫生研究院,美国医学博士贝塞斯达卫生研究院2中国南京医学科学院肝移植和移植免疫学的南京医科大学和研究部门美国宾夕法尼亚州费城,美国7号临床肿瘤学系,日本阿基塔秋田大学医学院