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World File Search System贫血症
镰状细胞病 CRISPR-cas9 治疗镰状细胞病的应用 CRISPR-cas9 技术在镰状细胞病治疗中的应用
原件收到：06/19/2024 接受出版：07/09/2024 Stephane Raquel Barreto Lima Graduanda em Biomedicina Instituição：Claretiano Centro Universitário Endereço：Boa Vista，Roraima，Brasil 电子邮件：stephane.raquel@hotmail.com Suammy Alejandra Vasquez Oliveira Graduanda em生物医学研究所：Claretiano Centro Universitário Endereço：博阿维斯塔，罗赖马，巴西 电子邮件：suammyalejan@gmail.com Cleber Medeiros Silva Mestre em Propriedade Intelectual e Transferência de Tcnologia 研究所：Universidade Federal de Roraima (UFRR) Endereço：博阿维斯塔，罗赖马，巴西 电子邮件： cleber.medeiros.silva@gmail.com Iaci Gama Fortes Mestre em Imunologia Básica e Aplicada Instituição: Universidade Federal do Amazonas (UFAM) Endereço: Boa Vista, Roraima, Brasil 电子邮件：biomedica.iaci@gmail.com RESUMO 镰状贫血症和遗传性贫血自体隐性、因血红蛋白突变引起的过敏反应、血红蛋白 S (HbS) 的产生和血液循环的改变，引发血管闭塞危机和进展。胎儿血红蛋白 (HbF) 的诱发和治疗贫血的方法
轻度贫血和妊娠期糖尿病（案例研究）
摘要 直葛县产妇死亡率为29.78%，婴儿死亡率为4,027例。斯拉维健康中心的数据显示，在总共 840 名孕妇中，轻度贫血病例为 29.78%，妊娠期糖尿病病例为 20.60%。患有轻度贫血的孕妇肯定会出现各种健康问题。孕妇的健康非常重要，因为它会影响她所怀婴儿的健康。轻度贫血会增加生下低出生体重婴儿（LBW）的风险，分娩时出血的风险甚至可能导致母亲和婴儿死亡。与卫生工作者合作，为轻度贫血症患者提供铁片，并告知其影响因素及解决方法。其中之一是通过传播信息进行辅导，以增强信心。本案例研究的目的是使用符合Varney的助产护理管理和使用SOAP方法的记录，全面地对孕妇、产妇、产后妇女和新生儿进行助产护理。本案的当事人是女士。 E G2P1A0，28岁，妊娠、分娩及产后期均正常。该案例研究于 2023 年 9 月 24 日在 Slawi 健康中心工作区进行。从患者妊娠晚期（34周3天至37周5天）和正常产后（产后4小时至产后40天）开始，对护理进行了全面的描述。处理后的结果为针对 Mrs 的综合助产护理。 E自孕龄34周3天起，分娩时起直至产后21天。汇编的结论是：妊娠期正常，分娩自然，BBL 和产后正常。关键词：Fe 片、妊娠、里根贫血、DMG
● Nuvisertib (TP-3654) 是一种口服高选择性 PIM1 激酶抑制剂，
马萨诸塞州马尔伯勒，2024 年 11 月 6 日 — 住友制药美国公司 (SMPA) 今天宣布，将在 2024 年 12 月 7 日至 10 日于加利福尼亚州圣地亚哥举行的第 66 届美国血液学会 (ASH) 年会暨博览会上发表三篇演讲。演讲将包括支持 nuvisertib 的新临床数据，nuvisertib 是一种正在研究用于治疗复发/难治性骨髓纤维化 (MF) 的试验性小分子，以及 enzomenib，一种正在研究用于治疗复发/难治性急性白血病的试验性口服小分子。正在进行的 nuvisertib 1/2 期研究的结果继续支持 nuvisertib 单药治疗耐受性良好，没有剂量限制性毒性 (DLT) 并且早期临床活动前景光明。目前，这项全球研究正在扩大，以评估 nuvisertib 与 JAK 抑制剂芦可替尼（首个获批的 JAK 抑制剂）和 momelotinib（最近获批用于治疗贫血症 MF 患者的 JAK 抑制剂）的联合使用，以评估安全性和临床活性。此外，来自 enzomenib 1/2 期研究的新临床数据显示，在广泛治疗剂量范围内的患者中，该疗法均表现出有希望的临床活性，并且安全性数据令人鼓舞，因为 enzomenib 耐受性良好，未观察到 DLT 或因与 enzomenib 相关的不良事件而停药的案例。SMPA 肿瘤科首席医疗官 Jatin Shah 医学博士表示：“对于复发性 AML 或骨髓纤维化患者，迫切需要新的有效治疗方案，以显著改善这些癌症相关的不良预后。这些数据让我们备受鼓舞，我们将继续快速推进复发/难治性 MF 和急性白血病的开发项目。” “我们期待在 12 月即将召开的会议上分享最新结果，这进一步支持 nuvisertib 和 enzomenib 的开发，并将继续致力于推进我们产品线中的新发展。”
见证
主席 Guthrie、排名成员 Eshoo 和小组委员会成员，感谢你们给我这次机会作证，讨论美国食品药品管理局 (FDA 或机构) 促进创新和保护公众健康的努力。FDA 帮助确保美国人能够对他们正在使用的医疗产品充满信心。该机构负责监督和帮助推动患者、医疗保健提供者和美国医疗保健系统所依赖的创新。在受监管行业中保持领先地位是 FDA 工作的一个基本但具有挑战性的方面。生物医学发现、科学、计算和工程需要几十年才能成熟，这是开发安全有效产品的一部分。当我们平衡创新和确保疗法安全有效的义务时，FDA 是最有效的。用户费用是这些努力不可或缺的一部分，支持我们保护和促进公众健康的使命，最终目标是让需要治疗的患者得到治疗。用户费用支持了旨在加强患者意见和提高产品安全性的计划，缩短了监管行动的时间，支持了创新试点计划以确定监管效率，并允许 FDA 招募和留住顶尖人才和专业知识。用户费用计划帮助我们度过了 COVID-19 疫情，通过最新的重新授权，我们将能够继续支持临床试验的现代化，利用监管灵活性来应对罕见疾病，并确保医疗器械的设计具有足够的网络安全措施。及时和持续地重新授权这些计划至关重要，并使 FDA 能够在公共卫生紧急情况、自然灾害和快速创新时代成功地继续其重要工作。我们正处于一个关键时刻，在罕见疾病的基因编辑创新和人工智能在 FDA 监管的所有产品中的应用方面。这些领域的进展令人兴奋，通过与研究人员、国会和公众的合作，我们相信 FDA 可以保持领先地位，并促进这些突破性进展的负责任发展，造福美国人民。例如，2023 年，生物制品评估与研究中心 (CBER) 批准了用于治疗镰状细胞病和杜氏肌营养不良症等罕见疾病的基因疗法。CBER 还批准了用于预防呼吸道合胞病毒 (RSV) 疾病的疫苗（包括首次母体疫苗接种，以保护婴儿免受 RSV 疾病的侵害）。2023 年，药物评估与研究中心 (CDER) 批准了用于治疗 ALS、阿尔茨海默病和偏头痛等神经系统疾病的新疗法。CDER 还批准了针对儿童 2 型糖尿病、不同类型贫血症的药物，以及慢性体重管理，以及其他心脏、血液、肾脏和内分泌疾病。去年，设备和放射健康中心 (CDRH) 批准了 CDRH 40 多年历史上最多的新型设备（不包括紧急使用授权 (EUA)）。1 其中包括批准首个非处方芬太尼测试和首个基于人工智能/机器学习的软件，该软件可识别有患或无患上其他疾病风险的患者
SLC19A2基因SLC19A2基因
S/PMC20400007/）•Diaz GA，Banikazemy M，Oishi K，RJ Desnick，BD Gelb。在新基因的突变中，硫胺素反应性硫胺素反应性厌氧症。nat Genet。1999年7月22日（3）：39-1 doi：10.1038/1•HAB AM，Flanagan SE，Zulali MA，Abdullah MA，Pomatacova R，Boyadzhiev V，Colindres V，Godoy T，Vasanthi T，Al Saif R，Setodeh，Setodeh A，Ha ha ha ha ha ha ha ha ha ha ha hazhiga，shaalan y;国际新生儿财团糖尿病； Hattersley AT，Elards，FrancoE。糖尿病学。2018年5月; 61（5）：1027-1 doi：10.1007/s00125-018-4554- x。 EPUB 2018 2月15日。引用PubMed的引用SLC19A2的删除。 J合作。 2006年9月; 7（3）：211-7 doi：10.1007/s10162-006-006-0035-X。 Epub 2006年4月27日。 PubMed Central（https://ww.nll.nlh.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.nl.塞缪尔·J（Samuel J），阿里亚万萨（Ariyawansa I），威尔士，if，TG Barrett。 大型巨型巨型贫血贫血综合征：长期 Payader Act。 2006 JAN; 95：99-1 doi： 2003年10月24日[更新2022 7月28日]。 generews（r）[嫁接] J Biol Chem。SLC19A2的删除。J合作。2006年9月; 7（3）：211-7 doi：10.1007/s10162-006-006-0035-X。Epub 2006年4月27日。PubMed Central（https://ww.nll.nlh.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.n.nl.塞缪尔·J（Samuel J），阿里亚万萨（Ariyawansa I），威尔士，if，TG Barrett。大型巨型巨型贫血贫血综合征：长期Payader Act。2006 JAN; 95：99-1 doi： 2003年10月24日[更新2022 7月28日]。 generews（r）[嫁接] J Biol Chem。2006 JAN; 95：99-1 doi：2003年10月24日[更新2022 7月28日]。generews（r）[嫁接]J Biol Chem。J Biol Chem。引用于PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16373304）•Sako S，Tsunogai T，Oishi K.硫胺素反应性质量质量质量分散性贫血症。in：Adam MP，Feldman J，Mirzaa GM，Pagon RA，Wallace SE，Amemiya A，编辑。西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学； 1993-2025。 从http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk1282/引用（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301459）•subramanian vs，subramanian vs，marchant js，parkant js，says say hm i， 人氨基胺转运蛋白-1（HTHTR1）的细胞生物学。 细胞内运输和膜靶向机理。 2003年2月7日； 278（6）：3976-84。 doi：10.1074/jbc。 M210717200.EPUB 2002 11月25日。 PubMed引用（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.g ov/12454006）西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学； 1993-2025。从http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk1282/引用（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301459）•subramanian vs，subramanian vs，marchant js，parkant js，says say hm i，人氨基胺转运蛋白-1（HTHTR1）的细胞生物学。 细胞内运输和膜靶向机理。 2003年2月7日； 278（6）：3976-84。 doi：10.1074/jbc。 M210717200.EPUB 2002 11月25日。 PubMed引用（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.g ov/12454006）人氨基胺转运蛋白-1（HTHTR1）的细胞生物学。细胞内运输和膜靶向机理。2003年2月7日； 278（6）：3976-84。 doi：10.1074/jbc。M210717200.EPUB 2002 11月25日。PubMed引用（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.g ov/12454006）
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，