XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System赖氨酸
赖氨酸乙酰转移酶Kat8
摘要：KAT8是一种赖氨酸乙酰转移酶，主要催化组蛋白H4（H4K16）的Lys16的乙酰化。KAT8失调与许多癌症类型的发展和转移有关，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和急性髓样白血病（AML）。到目前为止，很少有KAT8抑制剂报道，其中没有一个显示选择性活动。基于KAT3B/KDAC抑制剂C646，我们开发了一系列N-苯基-5-吡唑酮衍生物，并将化合物19和34鉴定为低微摩尔KAT8抑制剂在KAT和KDAC面板上选择性的低微球Kat8抑制剂。Western印迹，免疫荧光和CETSA实验表明，这两种抑制剂均选择性地靶向细胞中的Kat8。19和34在包括NSCLC和AML在内的不同癌细胞系中表现出Microl摩尔抗增生活性，而不会影响非转化细胞的生存能力。总体而言，这些化合物是阐明Kat8生物学的宝贵工具，它们的简单结构使它们成为有希望的未来优化研究的候选人。
赖氨酸的乙酰化82通过破坏其核进口
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2024年9月7日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.09.04.611121 doi：Biorxiv Preprint
使用尼日利亚市场的固态发酵生产饲料级L-赖氨酸
l-赖氨酸，对于人类和动物营养而言，必不可少的氨基酸至关重要，在动物饲料中是一种有价值的药物和添加剂。尼日利亚每年都会进口大量的L-赖氨酸来支持其动物饲料行业。在像尼日利亚这样的发展中国家中，一种可行的生物技术生产方法涉及固态发酵。这种方法不仅具有环境优势，而且还促进了同时生产有益的饲料酶。关键词：L-赖氨酸，固态发酵，尼日利亚市场，谷氨酰胺。引言植物蛋白通常缺乏至少一种必需的氨基酸，其中谷物缺乏赖氨酸，而缺乏蛋氨酸和半胱氨酸的豆类谷物，均含有硫氨基酸（Eruvbetine，2009年）。l-赖氨酸是一种必不可少的氨基酸对动物和人类营养至关重要的氨基酸，通常在饲料中补充以补偿这些缺陷，尤其是在食品和动物饲料领域。在2021年，生产了约220万吨的L-赖氨酸。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶 KDM4B 的治疗靶向阻断去势抵抗性前列腺癌的生长
对照载体转染的 LNCaP-ctl 细胞（图 1C）。为了测试 KDM4B 在 PCa 进展中的临床相关性，我们对接受雄激素剥夺疗法的局部或转移性激素敏感性 PCa（AJCC III 期和 IV 期）患者的前列腺活检组织样本进行了 KDM4B 表达染色。在肿瘤样本中观察到显著的 KDM4B 染色，而在正常组织中发现的染色很少（图 1D）。KDM4B 表达较高的患者的存活率明显较短（图 1E）。我们在体内测试了 KDM4B 过表达的影响。在注射 LNCaP-4B 细胞的小鼠中观察到 30% 的肿瘤形成率，而注射对照 LNCaP-ctl 细胞的小鼠没有肿瘤（图 1F）。LNCaP-4B 细胞未能在阉割动物中形成肿瘤（未显示数据）。
配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。
工具包用于支持针对目标的药物发现恶性疟原虫赖氨酸TRNA合成酶
摘要：迫切需要新药物来预防和治疗疟疾。大多数抗疟药发现依赖于表型筛查。但是，随着改进的目标验证策略的发展，现在正在利用以目标为中心的方法。在这里，我们描述了工具包的开发，以支持有希望的靶靶标，赖氨酸TRNA合成酶（PF KRS）的治疗性开发。该工具包包括抗性突变体，以探测抗性机制和针对特定化学型的靶向参与；一种能够产生适合配体浸泡的晶体的杂种KRS蛋白，从而提供高分辨率的结构信息以指导化合物优化；化学探针促进旨在揭示各种特定相互作用蛋白质和热蛋白质组谱分析（TPP）（TPP）的下拉研究；以及简化的等温TPP方法，可在生物学相关的环境中无公正地确认靶向靶向。这种工具和方法的组合充当开发未来目标软件包的模板。关键字：疟原虫，赖氨酸TRNA合成酶，热蛋白质组分析（TPP），等温TPP，化学下拉，抗疟药
赖氨酸和蛋氨酸对牛乳腺上皮细胞候选转录因子mRNA表达的影响
已确定必需氨基酸 (EAA) 通过快速改变翻译因子的磷酸化状态来调节乳腺上皮细胞的蛋白质合成。然而，对 EAA 供应的长期转录反应研究得很少。选定了八种转录因子作为 EAA 通过氨基酸反应 (ATF4、ATF6)、丝裂原活化蛋白激酶 (JUN、FOS、EGR1) 和雷帕霉素复合物 1 的机制靶点 (MYC、HIF1A、SREBF1) 影响乳腺细胞功能的候选介质。目的是确定在施加 EAA 缺乏 24 小时后，这些候选基因的表达是否以及何时在牛乳腺上皮细胞原代培养物中受到影响，并评估 EAA 缺乏对蛋白质合成、内质网大小、细胞增殖和脂肪形成的影响。将分化细胞在代表所有氨基酸的正常生理浓度 (CTL)、低赖氨酸 (LK) 或低蛋氨酸 (LM) 的 3 种处理培养基中的 1 种中培养 24、40、48 或 60 小时。LK 和 LM 均抑制蛋白质合成并激活 ATF4 表达，表明经典的氨基酸反应途径已被触发。然而，LK 或 LM 对内质网大小没有影响，可能与 LM 上 ATF6 表达升高有关。早期反应基因 JUN 、 FOS 、 EGR1 和 MYC 的表达没有因 EAA 缺乏而升高，但 LM 降低了 EGR1 的表达。LM 还增加了 HIF1A 的表达。EGR1 和 HIF1A 的表达结果与观察到的细胞增殖率下降一致。不同时间点 SREBF1 表达对 LK 和 LM 的不同反应可能导致对脂肪生成率没有影响。这些发现表明，EAA 缺乏可能通过转录因子抑制乳腺蛋白质的合成和细胞增殖。
晚期皮肤黑色素瘤治疗及其机制综述，从免疫疗法到赖氨酸组蛋白甲基转移酶抑制剂
摘要：晚期皮肤黑色素瘤被认为是最具侵袭性的皮肤癌类型，治疗反应率各不相同。目前，有几类免疫疗法和靶向疗法可用于治疗。免疫疗法可以通过触发宿主的免疫系统来抑制肿瘤生长及其复发，而靶向疗法则抑制特定分子或信号通路。然而，黑色素瘤对这些治疗的反应高度异质性，患者可能会产生耐药性。表观基因组学（DNA/组蛋白修饰）有助于癌症的发生和发展。表观遗传改变分为四个基因表达调控水平：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控。赖氨酸甲基转移酶的失调与肿瘤的发生、侵袭、转移的发展、免疫微环境的变化和耐药性有关。赖氨酸组蛋白甲基转移酶 (KMT) 和烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 抑制剂的研究对于理解癌症表观遗传机制和生物过程非常重要。除了免疫疗法和靶向疗法之外，KMT 和 NNMT 抑制剂的研究和开发也在进行中。许多研究正在探索这些化合物的治疗意义和可能的副作用，以及它们对目前已获批准的疗法的辅助潜力。重要的是，与任何药物开发一样，安全性、有效性和特异性是开发用于临床应用的甲基转移酶抑制剂时的关键考虑因素。因此，这篇综述文章介绍了最近可用的疗法和正在开发的用于晚期皮肤黑色素瘤治疗的疗法。
Cas9 在赖氨酸 848 位点的 SUMO 化调节蛋白质稳定性和 DNA 结合
CRISPR/Cas9 是一种流行的基因组编辑技术。尽管被广泛使用，但人们对这种原核系统在人类中的行为知之甚少。真核 Cas9 表达的一个不良后果是脱靶 DNA 结合导致诱变。更安全地在临床上实施 CRISPR/Cas9 需要更好地了解控制 Cas9 在人类中行为的调节机制。在这里，我们报告了我们发现的 Cas9 SUMO 化和泛素化，这是首次描述的这种酶的翻译后修饰。我们发现 Cas9 上的主要 SUMO2/3 结合位点是 K848，这是 HNH 核酸酶结构域中一个关键的带正电荷的残基，已知它与靶 DNA 相互作用并导致脱靶 DNA 结合。我们的结果表明，Cas9 泛素化通过蛋白酶体降解导致稳定性降低。通过将 K848 转化为精氨酸或药理学抑制细胞的 SUMO 化来阻止 Cas9 SUMO 化可增强酶的周转率并降低向导 RNA 指导的 DNA 结合效力，这表明该位点的 SUMO 化可调节 Cas9 的稳定性和 DNA 结合。需要进行更多研究才能充分了解这些修改对 Cas9 特异性的影响。
赖氨酸修饰的表柔比星固体脂质纳米颗粒用于癌症靶向和治疗
简介 在过去十年中，纳米材料科学中的药物知识得到了快速发展。医学纳米技术是纳米技术在医学中的应用，涉及药物输送系统、疾病检测方法、新产品（如纳米机器人和人造组织）的引入等问题，其目的是通过发展医疗保健领域的深思熟虑和重大变革来提高生活质量。纳米科学在纳米医学中的应用，更具体地说是在药物科学领域的应用，用于药物纳米载体在疾病管理和癌症治疗中的创新，将迅速普及。1-5 在这一领域，已经通过探索多种载体和方法探索了靶向药物输送以用于名义癌症治疗。6-8