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NR2F1A保持心房NKX2.5表达，以抑制斑马鱼静脉心房心肌细胞中的起搏器身份
心肌细胞身份的抽象维持对于正常的心脏发育和功能至关重要。但是，我们对心肌细胞可塑性的理解仍然不完整。在这里，我们表明斑马鱼转录因子NR2F1A的持续表达可防止心室心肌细胞（VC）和起搏器心肌细胞（PC）身份的逐步获得性。NR2F1A突变体斑马鱼胚胎的流动心房心肌细胞（AC）的转录组分析显示，VC标记基因表达增加和核心PC调节基因表达的改变，包括降低NKX2.5的表达，NKX2.5，PC差异的临界抑制器。在NR2F1A突变体中心庭的动脉（流出）极点，心肌细胞溶于膨胀的房屋内管中的VC身份。然而，在中庭的静脉（流入）极（流入）的极中，AC转分化向心房朝向动脉极的PC进行了渐进式浪潮。恢复NKX2.5足以抑制NR2F1A突变体中心中的PC标记同一性，并且对染色质可及性的分析确定了在直接与PC相邻的心肌中表达的NR2F1A依赖性NKX2.5增强子。crispr/cas9介导的假定NKX2.5增强子的缺失导致表达NKX2.5的ACS的损失和PC报告的扩展，从而支持NR2F1A通过保持NKX2.5表达来限制静脉ACS中的PC差异。离散房间内的AC身份的NR2F依赖性维护可能会提供对并发结构先天性心脏缺陷和相关心律不齐的分子病因的见解。
靶向 A-激酶锚定蛋白 12 磷酸化...
摘要 肝星状细胞 (HSC) 向活化状态的转分化会通过释放细胞外基质 (ECM) 成分增强肝纤维化，从而扭曲肝脏结构。由于可用的抗纤维化药物有限，可以考虑针对活化 HSC 的药物干预进行治疗。A-激酶锚定蛋白 12 (AKAP12) 是一种支架蛋白，可将蛋白激酶 A/C (PKA/PKC) 和细胞周期蛋白引导到特定位置，在时空上控制它们的生物学效应。研究表明，AKAP12 的支架功能会因磷酸化而改变。在之前发表的研究中，观察到了 AKAP12 磷酸化与 HSC 活化之间的关联。在这项研究中，我们证明，AKAP12 对内质网 (ER) 驻留胶原蛋白伴侣热休克蛋白 47 (HSP47) 的支架活性受到活化 HSC 中 AKAP12 位点特异性磷酸化的强烈抑制。CRISPR 定向基因编辑 AKAP12 的磷酸化位点可恢复其对 HSP47 的支架，抑制 HSP47 的胶原蛋白成熟功能和 HSC 活化。AKAP12 磷酸化编辑可显著抑制小鼠的纤维化、ER 应激反应、HSC 炎症信号和肝损伤。我们的总体研究结果表明 AKAP12 磷酸化具有促纤维化作用，可能成为肝纤维化治疗干预的靶点。
常驻非肌细胞的直接重编程及其在体内心脏再生的潜力
摘要：心脏疾病是全球发病率和死亡率的首要原因。心脏的再生潜力有限；因此，心脏损伤后丢失的心脏组织无法补充。常规疗法无法恢复功能性心脏组织。近几十年来，人们非常关注再生医学以克服这一问题。直接重编程是再生心脏医学中一种有前途的治疗方法，有可能提供原位心脏再生。它包括将一种细胞类型直接转化为另一种细胞类型，避免通过中间多能状态过渡。在受损的心脏组织中，这种策略指导驻留非肌细胞 (NMC) 转分化为成熟的功能性心脏细胞，有助于恢复天然组织。多年来，重编程方法的发展表明，调节 NMC 中的几种内在因素有助于实现原位直接心脏重编程。在 NMC 中，内源性心脏成纤维细胞已被研究，因为它们有可能直接重编程为诱导心肌细胞和诱导心脏祖细胞，而周细胞可以向内皮细胞和平滑肌细胞分化。这种策略已被证明可以在临床前模型中改善心脏功能并减少心脏损伤后的纤维化。本综述总结了直接重编程常驻 NMC 以实现原位心脏再生的最新更新和进展。
利用基于 CRISPR/Cas9 的转录调控系统进行细胞重编程
多年来积累的有关细胞分化机制的数据推动了细胞重编程的发展——这是生物技术的一个全新策略。将体细胞恢复到多能状态甚至将一种体细胞类型直接转换为另一种体细胞类型（转分化）的能力已成为细胞生物学的一项重要突破，因为它广泛应用于从基础研究到再生医学和遗传疾病治疗。早期的重编程技术，如体细胞核移植 (SCNT) 和细胞融合，大约 60 年前首次实施，证实了体细胞的分化状态是可以逆转的（Briggs 和 King，1952 年；Köhler 和 Milstein，1975 年）。尽管这些技术适用于多种应用（Köhler 和 Milstein，1975 年；Lee 等人，2016 年），但对于大多数现代重编程目的而言，它们仍然过于随机和不可控。重编程的下一个级别是在体细胞中外源性过度表达转录因子 (TF)。Takahashi 和 Yamanaka (2006) 在他们著名的将体细胞重编程为诱导多能干细胞 (iPSC) 的实验中使用了这种方法。TF 的过度表达仍然是改变细胞命运的最常见和最有效的方法。如今，存在多种技术可以实现这种改变。其中之一可能是 CRISPR/Cas9 — 一种基于细菌抗病毒防御系统的基因工程工具（Hsu 等人，2014 年）。该系统经过多次修改，不仅允许 DNA 编辑，还可以通过激活、抑制甚至染色质重塑等不同方式调节基因表达。
摘要PDF海报
摘要：细胞类型之间的转分化依赖于基于知识的搜索最佳重编程因素。我们最近的研究发现，ASCL1，MiR9/9*-124，NPTB shRNA和p53 shRNA的过表达有效地将人皮肤成纤维细胞转换为神经元。通过分析人类皮肤成纤维细胞的纵向RNA-seq数据通过这些重编程因子的各种组合进行转化，我们构建了基因调节网络（GRN）模型，捕获了对神经元转化重要的高阶信息。GRN中基因群落和转录因子（TF）的检查确定OTX2和LMX1A是转化为神经元的关键调节剂，因为它们与与神经元发育和分化功能相关的基因的连接最强。 我们通过实验证实了OTX2和LMX1A的关键作用，因为它们的敲低显着损害了转换。 研究表明，GRN模型有效地扩大了人类皮肤成纤维细胞转差为神经元的经验发现最佳重编程因子。 这种方法的进一步改进可以确定直接细胞转换的普遍适用原理。GRN中基因群落和转录因子（TF）的检查确定OTX2和LMX1A是转化为神经元的关键调节剂，因为它们与与神经元发育和分化功能相关的基因的连接最强。我们通过实验证实了OTX2和LMX1A的关键作用，因为它们的敲低显着损害了转换。研究表明，GRN模型有效地扩大了人类皮肤成纤维细胞转差为神经元的经验发现最佳重编程因子。这种方法的进一步改进可以确定直接细胞转换的普遍适用原理。
通过肿瘤组织编辑实现药物再利用
用于全身癌症治疗的药物联合使用通常旨在通过诱导细胞凋亡直接消除肿瘤细胞。如果将联合施用调节活性药物后肿瘤组织的生物学变化视为治疗目标，例如分化、转分化诱导、免疫监视重建、使用替代细胞死亡机制，则替代方法将成为关注的焦点。编辑肿瘤组织建立了新的生物学“标志”作为“压力点”来减弱肿瘤生长。这可以通过重新利用的调节活性药物组合来实现，这些药物组合通常同时针对肿瘤组织的不同细胞区室。此外，组织编辑与肿瘤组织中的决定性功能变化并行，为已批准的药物提供了新的靶点模式。因此，在未编辑组织中活性较差的药物可能会显示出新的具有临床意义的结果。对于组织编辑和靶向编辑组织，可以根据可用的临床和临床前数据总结出有关药物选择和给药的新要求。单一活性不是先决条件，而是组合生物调节活性。调节活性剂量可能远低于最大耐受剂量，除抑制活性药物外，还可能整合刺激性药物活性。节拍器调度通常似乎很有优势。需要采用新的临床前方法，如测试肿瘤组织中药物组合的功能分析，以选择潜在的药物进行再利用。两步药物再利用程序，即在肿瘤组织中建立新的功能系统状态并连续为已批准药物提供新的靶点，有助于系统地识别任何原始临床药物批准范围之外的药物活性。
基于性别的胰岛压力源在Glu Creert2 /rosa26-eyfp小鼠中的影响< /div>
本研究检查了链蛋白酶（STZ）（STZ）和氢化可的松（HC）在男性和女性转基因GLU Creert2 /Rosa26-Eyfp小鼠中给药后代谢和胰岛适应性反应的差异。小鼠每天接受五剂STZ（50 mg/kg，i.p.）或每天10剂量的HC（70 mg/kg，i.p.），在第11天评估参数。STZ诱导的高血糖症在两性中都显而易见，葡萄糖耐受性受损和胰岛素浓度降低。HC在雄性和雌性小鼠中也具有类似的代谢作用，导致循环胰岛素的经典增加指示胰岛素抵抗。对照雄性小鼠的胰岛比女性更大，并且在响应于STZ侮辱的胰岛和β细胞区域显示出更大的减少。此外，雌性STZ小鼠的β细胞凋亡水平低于男性。在HC给药后，与男性相比，雌性小鼠胰岛包含更大比例的α细胞。所有的HC小鼠呈现出β和α-细胞周转率相对可比的增加，雌性小鼠略微容易受到HC诱导的β细胞凋亡的影响。有趣的是，健康的对照雌性小鼠固有地增加了α-β-β细胞的转分化率，这通过HC治疗降低了。在雄性而非雌性的STZ小鼠中，胰高血糖阳性α细胞的数量改变了胰岛素阳性β细胞的数量增加。兼而有之，尽管在STZ或HC小鼠中没有明显的性别特异性改变，但胰岛形态的微妙差异强调了性激素对胰岛的影响，并且在解释男性和女性之间观察时要注意注意的重要性。
了解谱系可塑性是 EGFR 突变型非小细胞肺癌靶向治疗失败的途径
表皮生长因子受体基因 (EGFR) 的体细胞变异会导致激酶信号异常激活，大约 15% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 会出现这种情况。确诊为 EGFR 突变型 NSCLC 的患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 有良好的初始临床反应，但肿瘤复发很常见并且发展很快。过去十年，人们对 EGFR TKI 获得性耐药机制进行了广泛研究。在理解治疗失败的两种主要途径方面取得了巨大进展：EGFR 基因的其他基因组变异和替代激酶信号激活（所谓的“旁路激活”）。多种旨在克服这些 EGFR TKI 耐药模式的药物已获得 FDA 批准或正在临床开发中。表型转化是一种不太常见且不太清楚的 EGFR TKI 耐药机制，尚待临床解决。在获得性 EGFR TKI 耐药性的情况下，表型转化包括上皮-间质转化 (EMT)、肺腺癌 (LUAD) 向鳞状细胞癌 (SCC) 或小细胞肺癌 (SCLC) 的转化。SCLC 转化或神经内分泌分化与 TP53 和 RB1 信号失活有关。然而，允许谱系转换的确切机制需要进一步研究。最近的报告表明，LUAD 和 SCLC 具有共同的细胞起源，并且在适当的条件下会发生转分化。目前，EGFR 突变型 SCLC 的治疗靶向选择仅限于传统的基因毒性化疗。同样，EMT 相关耐药性的基础尚不清楚。EMT 是一个复杂的过程，其特征是一系列中间状态，上皮和间质因子的表达各不相同。在获得性 EGFR TKI 耐药性的情况下，EMT 经常与旁路激活同时发生，因此很难确定 EMT 对治疗失败的确切贡献。EMT 相关耐药性的可逆性表明其表观遗传起源，并在疾病进展过程中发生其他调整，例如基因改变和旁路激活。本综述将讨论与表型转化相关的 EGFR TKI 耐药性的机制基础，以及在 EGFR 突变型 NSCLC 中解决此类靶向治疗耐药性的挑战和机遇。
使用2D和3D人类多能干细胞模型
阻遏元件1沉默转录因子（REST）是参与神经发育和神经保护作用的转录阻遏物。REST与REST CorePressor的Corest1，Corest2或Corest3（分别由RCOR1，RCOR2和RCOR3编码）形成复合物。新兴的证据表明，在不同发育阶段，Corest家族可以独立于各种神经和神经胶质细胞类型中的静止基因靶向独特的基因。然而，关于corest家族在人类神经发育中的表达和功能的知识有限。为了解决这一差距，我们采用了2D和3D人类多能干细胞（HPSC）模型来研究REST和RCOR基因表达水平。我们的研究表明，谷氨酸能皮质和GABA能腹前脑神经元以及成熟功能性NGN2诱导的神经元的RCOR3表达显着增加。此外，简化的星形胶质细胞转分化方案导致分化后RCOR2表达显着降低。在成熟神经元和大脑器官中以及后者中的RCOR2中的静止表达显着降低。 总而言之，我们的发现提供了对人神经元和神经胶质分化中RCOR基因的细胞类型特异性表达模式的首次见解。 具体而言，RCOR3表达在神经元中增加，而RCOR2水平降低了星形胶质细胞。 在HPSC神经元和神经胶质分化过程中，静止基因和RCOR基因的动态表达模式强调了静息和Corest蛋白在调节人类中这些细胞类型的发展中所扮演的不同作用。的静止表达显着降低。总而言之，我们的发现提供了对人神经元和神经胶质分化中RCOR基因的细胞类型特异性表达模式的首次见解。具体而言，RCOR3表达在神经元中增加，而RCOR2水平降低了星形胶质细胞。在HPSC神经元和神经胶质分化过程中，静止基因和RCOR基因的动态表达模式强调了静息和Corest蛋白在调节人类中这些细胞类型的发展中所扮演的不同作用。
H3K4-H3K9组蛋白甲基化模式和肿瘤发育网络作为小儿高级神经胶质瘤中细胞命运决定的驱动因素
3 Oxford Immune Algorithmics, Reading, UK ABSTRACT This study employs systems medicine approaches, including complex networks and machine learning- driven discovery, to identify key biomarkers governing phenotypic plasticity in pediatric high-grade gliomas (pHGGs), namely, IDHWT glioblastoma and H3K27M diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG).通过整合单细胞转录组学和组蛋白质量细胞术数据，我们将这些侵略性肿瘤概念化为复杂的自适应生态系统，该系统由被劫持的oncofetal发育程序和病理吸引力动力学驱动。Our analysis predicts lineage-plasticity markers, including KDM5B (JARID1B), ARID5B, GATA2/6, WNT, TGFβ, NOTCH, CAMK2D, ATF3, DOCK7, FOXO1/3, FOXA2, ASCL4, PRDM9, METTL5/8, RAP1B, CD99, RLIM, TERF1, and LAPTM5, as drivers of细胞命运控制论。此外，我们确定了内源性生物电特征，包括Grik3，Grin3，Slc5a9，Nkain4和KCNJ4/6，是潜在的重编程靶标。此外，我们验证了先前发现的可塑性基因，例如PDGFRA，EGFR靶标，OLIG1/2，FXYD5/6，MTSSS1，SEZ6L，MTRN2L1和SOX11，证实了我们复杂系统方法的鲁棒性。此系统肿瘤学框架为精确医学提供了有前途的途径，通过指导由单细胞多摩学告知的组合疗法来优化患者的结果，并以PHGG表型可塑性为治疗性脆弱性。此外，我们的发现表明肿瘤表型可塑性（即过渡疗法）和PHGG生态系统中疾病的表观遗传重编程性能朝向稳定的，转分化的状态。因此，了解关键字：小儿神经胶质瘤；表型可塑性；癌症多组学；数据科学；系统医学；精度肿瘤学。引言小儿高级神经胶质瘤（PHGGS）代表致命疾病，没有任何精确诊断，有效的治疗或预防（Swanton等，2024）。这些侵略性肿瘤破坏了发育过程和组织稳态，导致形态发生，对治疗的抵抗力和免疫逃避（Senft等，2017; Jessa等，2019）。对其病理学的中心是表型可塑性 - 细胞在谱系身份之间适应响应微环境压力的能力。This plasticity arises from epigenetic dysregulation, such as oncohistone mutations like H3K27M (H3F3A) and driver mutations like TP53, ACVR1, etc., which destabilize chromatin structure, trapping cells in metastable, multipotent states and impairing their differentiation hierarchy (Shpargel et al., 2014; Paugh et al., 2011; Jessa et al., 2019）。实际上，这些塑料状态促进了肿瘤的进展和耐药性作为新兴行为，从而创造了不稳定的生态系统。