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鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的基因治疗方法
摘要：鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症 (OTCD) 是最常见的尿素循环障碍，具有很高的未满足需求，因为目前的饮食和医疗治疗可能不足以防止高氨血症发作，高氨血症发作可能导致死亡或神经系统后遗症。迄今为止，肝移植是唯一的治愈选择，但由于供体短缺、需要终生免疫抑制和技术挑战，肝移植并未广泛应用。最近显示出巨大前景的研究领域是基因治疗，OTCD 已成为不同基因治疗方式的重要候选者，包括 AAV 基因添加、mRNA 治疗和基因组编辑。本综述将首先总结临床转化的主要步骤，强调每种基因治疗方法的优势和挑战，然后重点介绍当前的临床试验，最后概述 OTCD 基因治疗的未来发展方向。
ECUR-506 治疗新生儿 OTC 缺乏症 I/II 期
简体英语摘要背景和研究目的本研究旨在了解一种新的在研基因编辑药物 ECUR-506 的两个剂量水平之一在治疗新生儿（出生后四周内）鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（OTC 缺乏症）中的安全性和效果。基因编辑意味着将可以产生有效 OTC 酶的矫正基因引入 DNA。新生儿发病的 OTC 缺乏症是一种罕见的遗传病，由于儿童体内缺少酶 OTC，会导致一种叫做氨的有害物质在血液中积聚。男孩更常见。目前尚无批准的药物可以治愈 OTC 缺乏症，肝移植被认为是唯一可以治愈该疾病的治疗方法。因此，迫切需要研究 OTC 缺乏症的新治疗方案。
癌症基因和细胞治疗的新时代
用基因治疗治疗人类遗传病的理念早在50多年前就被提出（13）。尽管从理论到临床应用的道路漫长而充满挑战，但基因治疗为多种疾病的治疗提供了新的选择。成功的基因治疗已从直接体内注射病毒载体发展到过继转移基因工程细胞和基因组编辑（14）。1970年，斯坦菲尔德·罗杰斯（Stanfield Rogers）进行了首次人类基因治疗实验，他试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗2名高精氨酸血症儿童，但未能取得成功（15）。1999年，杰西·格尔辛格（Jesse Gelsinger）自愿参加费城宾夕法尼亚大学针对罕见遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症进行的基因治疗试验，但他在试验后不久就去世了（16）。2000年，首次成功的基因治疗试验临床结果发表，涉及严重联合免疫缺陷（SCID）-X1，为基因治疗铺平了道路。
利用“全内”技术在肝细胞中进行离体/体内基因编辑...
肝脏是细胞和基因治疗以及基因编辑的首选器官，因为遗传性疾病众多且常常危及生命。已证明酪氨酸血症小鼠作为模型生物的 HDR 可以纠正该疾病，尽管不诱导 DSB 的同源重组效率非常低（Paulk 等人，2010 年；Junge 等人，2018 年）。在类似的小鼠模型中，通过流体动力学 DNA 注射（Yin 等人，2014 年）和非病毒 Cas9 mRNA 与腺相关病毒 (AAV) 载体介导的 HDR 模板递送相结合（Yin 等人，2016 年）证明了 CRISPR/Cas9 介导的表型拯救。AAV 载体已成为肝脏的基因递送载体，据报道在人体临床试验中具有令人印象深刻的治疗效果（Nathwani 等人，2014 年）。最近，在一个载体上编码化脓性链球菌 Cas9 (SpCas9) 表达盒，在另一个载体上编码引导 RNA (gRNA) 和修复模板的双 AAV 载体系统的应用，逆转了新生小鼠鸟氨酸转氨甲酰酶基因的突变 ( Yang et al., 2016 )。这种体内基因编辑工具在两个载体上的分段归因于 AAV 的拟议包装尺寸限制，即 4.9 kb ( Grieger and Samulski, 2005 ) 至 5 kb ( Wu et al., 2010 )。两种不同的 AAV 载体共同递送是可行的，每种载体编码所需成分的一部分，这些成分在细胞内通过转剪、同源重组或内含肽重新结合（ Truong 等人， 2015 ），但在体内发生率较低（ Xu 等人， 2004 ）。
新闻稿 iECURE_IND_Draft_v10 FINAL (1)
费城——2024 年 4 月 4 日——iECURE, Inc. 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病。该公司今天宣布，其用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症的 ECUR-506 的新药临床试验 (IND) 申请已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。ECUR-506 将在 OTC-HOPE 研究中接受评估，研究对象为经基因确认的新生儿发病 OTC 缺乏症的男性新生儿。此前，英国药品和保健品管理局 (MHRA) 和澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 已批准 OTC-HOPE 研究开始。iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示：“通过此次 IND 批准，我们现在正在三个国家不同地理区域（美国、英国和澳大利亚）启动试验点，这将方便家庭参加这项具有里程碑意义的临床试验。” “我们正在努力开放试验场地，以便开始招募患者进行给药。该试验将接受来自世界各地的符合条件的新生儿发病 OTC 缺乏症男婴，我们希望通过这次试验看到积极的安全数据和疗效迹象。” OTC-HOPE 研究是一项 1/2 期首次人体研究，研究对象为经基因证实的新生儿发病 OTC 缺乏症的新生男性。该研究的主要目的是评估 ECUR-506 单剂量静脉注射后的安全性和耐受性。次要目标是评估 ECUR-506 的药代动力学和疗效。此外，探索性终点将评估疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量。 ECUR-506 项目是美国首个获准在婴儿身上进行研究的体内基因插入项目，也是 ARCUS® 核酸酶首次用于在临床中为功能性基因提供体内插入点。 iECURE 首席医疗官 Gabriel M. Cohn 医学博士表示：“对于患有严重新生儿发病 OTC 缺乏症的新生儿，临床研究和治疗方案的需求非常大。”“对于许多孩子被诊断患有新生儿发病 OTC 缺乏症的家庭来说，肝移植是唯一的治愈选择，但它伴随着严重的风险，需要大量的免疫抑制疗法来防止移植排斥。 ECUR-506 代表着一种希望，即有可能让儿童在长期内产生功能性 OTC 酶，而无需移植。”“这一里程碑是我实验室 8 年多临床前研究的成果，旨在解决严重罕见肝脏代谢疾病的基因编辑策略，”Rose 医学博士 James M. Wilson 博士说。
新闻稿-iECURE_UK-CTA_v7_FINAL.pdf
费城——2024 年 3 月 6 日——iECURE, Inc. 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病，该公司今天宣布，英国药品和保健产品管理局 (MHRA) 批准该公司的临床试验授权申请 (CTA)，将 OTC-HOPE 研究扩展到英国。OTC-HOPE 研究正在研究 ECUR-506，这是一种基于基因编辑的试验性疗法，用于治疗婴儿的鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。MHRA 批准的 CTA 是此前澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 批准开始 OTC-HOPE 研究的结果。 “ECUR-506 是有史以来第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入项目，随着我们继续推进 ECUR-506 首次人体给药，MHRA 和 TGA 对该项目充满信心，我们对此充满信心，”iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示。“在整个 2024 年，我们将继续与其他监管机构保持密切联系，寻求将 OTC-HOPE 研究扩展到更多地区。我们正在确保试验点准备好招募患者，并预计在未来几个月内启动试验点。” OTC-HOPE 研究是一项 1/2 期首次人体研究，研究对象为经基因证实患有新生儿发病 OTC 缺陷的新生男性。该研究主要旨在评估单剂量静脉注射 ECUR-506 后最多两个剂量水平的安全性和耐受性。次要目标是评估 ECUR-506 的药代动力学和疗效。此外，探索性终点将评估疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量。iECURE 首席医疗官 Gabriel M. Cohn 医学博士表示：“OTC 缺乏症是一种严重的遗传性代谢紊乱，在大多数严重情况下，需要肝移植。ECUR-506 如果获得批准，将作为一种替代治疗方法为受这种危及生命的疾病困扰的家庭带来希望。通过基因编辑，我们相信 ECUR-506 可以使这些儿童持久产生功能性 OTC 酶，从而提供持久的临床益处，并消除肝移植的需要和防止器官排斥所需的终生免疫抑制治疗。”关于 ECUR-506 iECURE 对其初始项目（包括 OTC 缺乏症）的基因编辑方法依赖于两种腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送，每种衣壳都携带不同的有效载荷。 ECUR-506 包含两个载体，一个是 ARCUS® 核酸酶载体，用于靶向已鉴定的 PCSK9 基因位点的基因编辑，另一个是供体载体，用于插入所需的功能性 OTC 基因。iECURE 已从 Precision BioSciences 获得 ECUR-506 的 ARCUS 核酸酶许可。1 PCSK9 位点的切口可作为 OTC 基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供潜在途径。 ECUR-506 正在 OTC-HOPE 研究中进行研究，这是第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入计划。关于 OTC-HOPE 研究
iECURE 的 GTP-506 获得 FDA 罕见儿科疾病认定，GTP-506 是一种用于治疗鸟氨酸 T 的在研基因编辑产品候选药物
• FDA 决定将 OTC 缺乏症认定为“罕见疾病或病症” • GTP-506 是一种潜在的单剂量基因编辑疗法，旨在恢复患有 OTC 缺乏症（一种罕见的尿素循环障碍）的患者的代谢功能 • iECURE 有望在 2023 年中期提交 GTP-506 的临床试验新药 (IND) 申请 费城——2022 年 8 月 23 日——iECURE 是一家基因编辑公司，专注于开发利用与突变无关的体内基因插入或敲入编辑来治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病的疗法，今天宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已授予其主要候选产品 GTP-506 罕见儿科疾病认定，用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症，这是一种罕见的遗传病，可导致儿科人群出现不可逆的神经系统损伤、癫痫、昏迷和死亡。 iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示：“GTP-506 获得用于治疗 OTC 缺乏症的罕见儿科疾病认定，凸显了对这种毁灭性儿科疾病的新治疗方案的迫切需求。”“GTP-506 是一种可能对患有 OTC 缺乏症的婴儿产生变革性的疗法，我们预计将于 2023 年中期向 FDA 提交首次人体临床试验的 IND 申请。”FDA 授予罕见儿科疾病认定，用于治疗严重且危及生命的疾病，这些疾病主要影响 18 岁或以下的儿童，且美国人口不到 200,000。罕见儿科疾病优先审查券计划旨在解决制药公司在为这些特殊患者群体开发治疗方法时面临的挑战。根据该计划，获得“儿科罕见疾病”药物或生物制剂批准的申办方可能有资格获得一张优惠券，该优惠券可兑换为对不同产品的后续营销申请的优先审查，或出售给另一个申办方以优先审查其营销申请。关于 GTP-506 iECURE 在其初始项目（包括 OTC 缺乏症）中采用的基因编辑方法依赖于携带不同有效载荷的双腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送。GTP-506 包含两个载体，一个 ARCUS® 核酸酶载体 (GTP-506A) 针对已充分表征的 PCSK9 基因位点的基因编辑，以及一个治疗性供体载体 (GTP-506D)，用于插入 OTC 基因以提供所需的基因校正。1 PCSK9 位点的切口作为治疗基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供了潜在途径。关于 OTC 缺乏症 OTC 缺乏症是最常见的尿素循环障碍，是一种遗传性代谢障碍，由负责氨解毒的肝酶的基因缺陷引起。患有 OTC 缺乏症的人血液中氨含量会过高，可能导致毁灭性后果，包括累积和不可逆的神经损伤、昏迷和死亡。严重的症状在出生后不久出现，男孩比女孩更常见。早发性严重 OTC 缺乏症的唯一治疗方法是肝移植。目前可用的医疗
506 用于治疗鸟氨酸转运
费城——2023 年 3 月 22 日——iECURE 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病。该公司今天宣布，欧盟委员会授予该公司的主要候选产品 GTP-506 孤儿药资格，用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。GTP-506 此前已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 授予的治疗 OTC 缺乏症的孤儿药和儿科罕见病资格。iECURE 首席执行官乔·特鲁伊特 (Joe Truitt) 表示：“获得美国和欧盟的孤儿药资格凸显了我们所做的工作，以证明我们的体内基因编辑方法有可能为急需治疗 OTC 缺乏症的患者提供临床益处。” “如果没有孤儿药资格认定这样的项目，成千上万患有各种罕见病的患者将无法获得药物治疗，从而导致症状无法控制，甚至死亡。获得这一资格认定使我们距离为患有这种毁灭性疾病的儿童提供具有变革性的治疗方案更近了一步。” 欧盟 (EU) 的孤儿药资格认定是由欧盟委员会根据欧洲药品管理局 (EMA) 孤儿药委员会的积极意见授予的。欧盟委员会授予以下产品的孤儿药资格认定：用于治疗、预防或诊断危及生命或慢性衰弱性疾病的产品，这些疾病影响到欧盟不超过万分之五的人，并且如果欧盟没有授权销售的治疗、预防或诊断此类疾病的令人满意的方法，或者如果存在此类方法，该产品对受此疾病影响的人具有显著益处。孤儿药资格认定为公司在欧盟提供了某些好处和激励措施，包括临床方案协助、可能的监管费用豁免或减少以及获批后十年的市场独占权。关于非处方药缺乏症非处方药缺乏症是最常见的尿素循环障碍，是一种遗传性代谢障碍，由负责氨解毒的肝酶基因缺陷引起。患有非处方药缺乏症的个体血液中氨含量可能过高，可能导致严重后果，包括不可逆的神经损伤、昏迷和死亡。这种疾病的严重形式在出生后不久出现，男孩比女孩更常见。早发性严重非处方药缺乏症的唯一治疗方法是肝移植。目前可用的医学疗法不能纠正疾病，也不能消除危及生命的症状或危机的风险。关于 GTP-506 iECURE 对其初始项目（包括非处方药缺乏症）的基因编辑方法，依赖于携带不同有效载荷的双腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送。GTP-506 包含两个载体，一个 ARCUS® 核酸酶载体 (GTP-506A)，用于靶向已充分表征的 PCSK9 基因位点的基因编辑，另一个治疗供体载体 (GTP-506D)，用于插入 OTC 基因以提供