PH1 是一种罕见的常染色体隐性遗传病,每百万人中估计有 1 至 4 人患有此病,大多数患者在确诊时为儿童或年轻人。PH1 是由丙氨酸乙醛酸转氨酶 (AGXT) 基因突变引起的,该基因编码一种关键代谢酶,负责在肝脏中将乙醛酸转化为甘氨酸。无法将乙醛酸代谢为甘氨酸会导致全身性草酸过量产生,从而导致肾脏中形成不溶性草酸钙晶体。这些草酸钙晶体会导致肾结石形成、肾衰竭,并进一步影响肝脏、心脏和其他器官。ARCUS 核酸酶具有多种有利于治疗应用的特性,包括一种单组分蛋白质,既包含位点特异性 DNA 识别界面,又包含核酸内切酶活性。将底物识别和催化基序组合成单一蛋白质,既可用于病毒传递方式,也可用于非病毒传递方式,并通过蛋白质工程不断提高活性和特异性。为了确定 ARCUS 基因编辑是否可用于降低 PH1 患者的全身草酸水平,ARCUS 核酸酶被设计用于靶向和破坏编码羟基酸氧化酶 1 (HAO1) 的 HAO1 基因,HAO1 也称为乙醇酸氧化酶 (GO),是代谢途径中负责将乙醇酸转化为乙醛酸的上游酶。通过抑制乙醛酸的形成,草酸的产生应被最小化。
一名 46 岁的非裔美国男性健美运动员出现呼吸短促和喘息症状,持续 1 周。患者在过去 10 年中一直服用睾酮和群勃龙,全年共服用 21 周。由于即将参加比赛,患者正在服用 20 毫克呋塞米来帮助减肥。初步检查显示游离睾酮升高 >100pg/mL(正常范围 5.1-41.5 pg/mL),肌酐 1.38mg/dL(基线 1.1mg/dL),天冬氨酸转氨酶 (AST) 44U/L,丙氨酸转氨酶 (ALT) 65U/L,脑钠肽 (BNP) 310pg/mL,低密度脂蛋白 (LDL) 107mg/dL,高密度脂蛋白 (HDL) 降低 29mg/dL,D-二聚体、TSH、乙醇、A1c、维生素 B1 和铁研究正常。由于呼吸困难进行了胸部 X 光检查 (CXR)(图 1),与 7 个月前的影像学检查相比,心脏扩大更为明显(图 2)。无心肌病家族史、既往病史和近期病毒性疾病史。经胸超声心动图 (TTE) 显示左心室射血分数 (LVEF) 为 22%,轻度左心室肥大 (LVH),中度左心房扩大,严重的整体左心室 (LV) 运动功能减退和整体纵向应变 (GLS) 为 -7%(图 3)。由于新发心力衰竭伴射血减少
乙肝病毒 (HBV) 感染是最复杂和最令人着迷的病毒感染之一。HBV 感染的缓解表现为血清中 HBV DNA 的消失、戊型肝炎和乙肝表面抗原 (HBsAg) 血清转换以及肝转氨酶完全正常化。这些生物实验室测试应表征病毒的完全清除。但 HBV 并非如此。感染的复杂性在于非常长的免疫反应,这种反应在急性期后可持续数年,并且正如几项研究表明的那样,在明显恢复数年后,血清、外周单核细胞和肝脏中仍存在 HBV DNA 阳性。1 因此,只有肝脏中没有 DNA 才意味着治愈。尽管没有明确的数据显示低水平的 HBV DNA 会导致肝损伤进展,但很明显,无论是自发的还是在免疫抑制治疗后,HBV 都可以重新激活(rHBV)。 2 3 一旦 HBV DNA 仍可检测到,而 HBsAg 却检测不到,则生物学指示存在隐匿性乙型肝炎病毒感染(OBI)。 OBI 被定义为在目前的检测方法 HBsAg 检测呈阴性的人群的血液和/或肝脏中存在有复制能力的 HBV DNA(即游离型 HBV 共价闭合环状 DNA (cccDNA))。4 5 研究表明,HBV DNA 仅间歇性地在血清/血浆中检测到,并且当可检测到时,浓度较低,通常低于 200 IU/mL(约 1000 拷贝/mL)。6 从分子角度来看,OBI 的特点是 cccDNA 在被感染的肝细胞核中稳定且长期存在,宿主的防御机制强烈抑制整体复制活性和病毒蛋白表达。存在有复制能力的 HBV DNA 和
近年来,MASLD正在调查的药物清单已大大增加。我们已经知道了一些抗糖尿病药物的结果,这些抗糖尿病药物在转氨酶水平和HE-PATIC纤维化参数中显示出来。glp-1类似物(liglutide和semaglutide)或吡格列酮表现出肝脂肪含量的降低,但对纤维的影响有限。但是,已经发布了针对最初为糖尿病设计的其他药物(例如双重类似物),这些药物对MASLD具有潜在影响。其中之一是Tirzepatide,一种结合GLP-1类似物和GIP受体类似物的创新分子,它在减少糖化的血红蛋白和WEI-GHT方面具有强大的作用。最近的第二阶段,多中心,熟练的研究评估了在肝活检中使用tirzepatide 52周的使用(2)。tirzepatide组符合MASLD分辨率标准(肝脂肪含量的显着降低)的患者百分比分别为44%,56%和62%,分别为5 mg,10 mg和15 mg剂量,在对照组中分别为10%。additio-nally,在对照组中,有50%的tirzepatide患者表现出肝纤维化标记的降低和30%。类似地,在63%的2.4 mg治疗的患者中,surkotide是GLP-1和胰高血糖素的双重类似物,肝脏脂肪含量显着降低(至少30%),其中67%的4.8 mg治疗的患者接受了6.0 mg治疗的患者,其中57%的6.0 mg,vs 14%,vs in Plotbo Group(3)(3)(3)(3)。si milarly,分别以2.4 mg,4.8 mg,6.0 mg或安慰剂治疗的患者分别观察到34%,36%,34%和22%的纤维化参数的降低。其他药物,例如empagliflozin,一种在糖脂治疗中广泛使用的钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂,也证明对使用磁共振成像的研究中的减少肝脏脂肪的含有积极作用(4)。尽管有这些有希望的一个
已在接受Alyftrek治疗的患者中观察到了升高的转氨酶(5.1,6)。报道了服用ELX/TEZ/IVA的患者,据报道,严重且潜在的致命药物诱导的肝损伤和肝衰竭,该患者含有与Alyftrek相同或相似的活性成分的药物(5.1)。 评估所有患者的肝功能测试(ALT,AST,AST,碱性磷酸酶,胆红素)在启动Alyftrek之前,每个月的前6个月,每3个月,接下来的12个月每3个月,至少每年3个月,然后每年至少每年(2.1 5.1)。 中断Alyftrek,以显着升高LFT,肝损伤的体征或症状。 与临床和实验室监测密切关注患者,直到异常解决(5.1)。 恢复Alyftrek如果异常解决,并且只有预期收益大于风险时(5.1)。 不应在严重的肝损伤(Child-Pugh C类)患者中使用Alyftrek。 不建议使用中度肝损伤的患者(Child-Pugh B类)(2.4、5.1、8.7、12.3)。报道了服用ELX/TEZ/IVA的患者,据报道,严重且潜在的致命药物诱导的肝损伤和肝衰竭,该患者含有与Alyftrek相同或相似的活性成分的药物(5.1)。评估所有患者的肝功能测试(ALT,AST,AST,碱性磷酸酶,胆红素)在启动Alyftrek之前,每个月的前6个月,每3个月,接下来的12个月每3个月,至少每年3个月,然后每年至少每年(2.1 5.1)。中断Alyftrek,以显着升高LFT,肝损伤的体征或症状。与临床和实验室监测密切关注患者,直到异常解决(5.1)。恢复Alyftrek如果异常解决,并且只有预期收益大于风险时(5.1)。不应在严重的肝损伤(Child-Pugh C类)患者中使用Alyftrek。不建议使用中度肝损伤的患者(Child-Pugh B类)(2.4、5.1、8.7、12.3)。
摘要 目的:在 II 期 ALTER-1202 (NCT03059797) 试验中,与安慰剂组相比,安罗替尼显著改善了至少接受过 2 个化疗周期的晚期小细胞肺癌 (SCLC) 患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。为了确定预测安罗替尼治疗疗效和预后的潜在因素,我们分析了基线血液学指标和安罗替尼治疗过程中的不良事件 (AE)。方法:数据收集自 2017 年 3 月至 2019 年 4 月的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心安罗替尼 II 期试验。符合条件的患者按 2:1 的比例随机分配接受安罗替尼或安慰剂治疗,直至病情进展、出现无法耐受的毒性或撤回同意。患者每3周口服安罗替尼(12 mg)或类似物胶囊(安慰剂),每日一次,共14 d。记录基线血液学指标和前2个治疗周期发生的AE。采用Kaplan-Meier检验和Cox回归模型评估生存差异。结果:共82例患者(81例资料完整)随机分配接受安罗替尼治疗,38例接受安慰剂治疗作为对照。多因素分析显示,基线时中性粒细胞/淋巴细胞升高比值> 7.75、乳酸脱氢酶> 254.65 U/L是PFS的独立危险因素;基础天冬氨酸转氨酶升高> 26.75 U/L、神经元特异性烯醇化酶> 18.64 ng/mL、纤维蛋白原> 4.645 g/L是OS的独立危险因素。治疗期间,γ-谷氨酰转移酶升高和低磷血症是PFS较差的独立预测因素,γ-谷氨酰转移酶升高和高胆固醇血症是OS的独立预测因素。结论:本研究初步明确了晚期SCLC患者安罗替尼治疗期间及治疗期间影响PFS和OS的潜在因素,为筛选优势人群及安罗替尼治疗的动态疗效监测提供了依据。关键词 小细胞肺癌;安罗替尼;预测因素;PFS;OS
警告:药物引起的肝损伤和肝功能衰竭 接受 ALYFTREK 治疗的患者中已观察到转氨酶升高。在服用含有 elexacaftor、tezacaftor 和 ivacaftor 的固定剂量组合药物的患者中,已报告出现严重且可能致命的药物引起的肝损伤和肝功能衰竭病例,该组合药物含有与 ALYFTREK 相同或相似的活性成分。在治疗的第一个月内以及开始使用 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 后长达 15 个月内,已报告出现肝损伤[见警告和注意事项 (5.1) 和不良反应 (6)]。在开始使用 ALYFTREK 之前,应对所有患者进行肝功能检查 (ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素) 评估,在治疗的前 6 个月内每月进行一次,然后在接下来的 12 个月内每 3 个月进行一次,之后至少每年进行一次。对于有肝病史或基线时肝功能检查升高的患者,考虑更频繁地监测[见剂量和给药方法(2.1)、警告和注意事项(5.1)、不良反应(6)、和特殊人群中的使用(8.7)]。肝功能检查显著升高或出现肝损伤的体征或症状时,中断 ALYFTREK。考虑转诊至肝病科医师。通过临床和实验室监测密切跟踪患者直至异常消退。如异常消退,只有预计获益大于风险时才恢复治疗。恢复 ALYFTREK 后建议更密切的监测[见警告和注意事项(5.1)]。重度肝功能不全(Child-Pugh C 类)患者不应使用 ALYFTREK。不建议中度肝功能不全(Child-Pugh B 类)患者使用 ALYFTREK,并且只有在有明确的医疗需要并且获益大于风险时才应考虑。如果使用,密切监视患者[见剂量和给药方法(2.4)、警告和注意事项(5.1)、不良反应(6)、特殊人群中的使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。 1 适应症和用途 ALYFTREK 适用于治疗 6 岁及以上患有囊性纤维化(CF) 患者的囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因中至少有一个 F508del 突变或另一个反应性突变(见表 5)[见临床药理学(12.1)]。如果患者的基因型未知,应使用 FDA 批准的 CF 突变测试来确认存在至少一种指示突变。 2 剂量和给药 2.1 开始 ALYFTREK 前和治疗期间建议进行的实验室检测 开始 ALYFTREK 前,对所有患者进行肝功能检测 (ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素)。治疗前 6 个月每月监测一次肝功能检测,接下来 12 个月每 3 个月监测一次,之后至少每年监测一次。对有肝病史、基线时肝功能检查升高、或使用含 elexacaftor、tezacaftor、和/或 ivacaftor 药物时肝功能检查升高史患者考虑更频繁监测[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中的使用(8.7)]。 2.2 推荐剂量 表 1 提供成人和 6 岁及以上儿童患者的推荐 ALYFTREK 剂量。每天一次口服 ALYFTREK (将药片整个吞下) 与含脂肪食物一起服用,每天大约同一时间[见临床药理学(12.3)]。含脂肪的餐食或零食的例子是用黄油或油制备的餐食或含有鸡蛋、花生酱、奶酪、坚果、全脂牛奶或肉类的餐食。
治疗药物监测对检测帕唑帕尼和华法林之间药物相互作用的重要性:病例报告 Shinya Takasaki 1 、Hisanobu Adachi 2 、Yoshihide Kawasaki 2 、Masafumi Kikuchi 1, 3 、Akihiro Ito 2 和 Nariyasu Mano 1, 3 1.日本宫城县仙台东北大学医院药物科学部。 2. 日本宫城县仙台市东北大学医院泌尿外科。 3. 日本宫城县仙台东北大学药学研究生院。 2019年12月5日收到; 2020 年 5 月 2 日修订; 2020 年 5 月 10 日接受;出版日期:2020 年 5 月 10 日 摘要 - 帕唑帕尼是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂,已用于治疗肾细胞癌 (RCC)。在这里,我们报告了一例 RCC 患者的病例,该患者的凝血酶原时间-国际标准化比率 (PT-INR) 因帕唑帕尼治疗而升高。此外,我们还报告了帕唑帕尼血药浓度的变化。一名 75 岁的男性因 RCC 接受了左肾切除术。四年后,他的癌症复发,开始接受帕唑帕尼治疗。他还服用华法林治疗心房颤动,他的 PT-INR 恒定在 2 左右。与开始使用帕唑帕尼之前相比,他的 PT-INR 从 2.19 增加到 3.07,因此他的华法林剂量在第 10 天从 3.5 毫克/天减少到 3.0 毫克/天。第28天PT-INR进一步升高至4.34,天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶均升高。帕唑帕尼的目标浓度为20.5~50.3μg/mL,但第6天血药浓度为92.1μg/mL,第13天血药浓度为93.7μg/mL,因此停用帕唑帕尼和华法林。1周后实验室检查恢复,恢复华法林治疗,但因担心肝功能障碍而停止帕唑帕尼治疗。患者的肝功能障碍和PT-INR升高考虑与帕唑帕尼治疗有关。据报道,帕唑帕尼对临床患者华法林的药代动力学没有影响。本例患者帕唑帕尼血药浓度异常高,可能造成肝功能障碍和药物相互作用,导致PT-INR延长。除了推荐的帕唑帕尼肝毒性监测外,TDM 监测可能有助于识别有药物相互作用风险的患者。对于同时接受帕唑帕尼和华法林的患者,有必要密切监测 PT-INR。 关键词 - TDM、抗癌药物、帕唑帕尼、华法林、PT-INR、肝功能障碍 _________________________________________________________________________________________ 简介 帕唑帕尼是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂,用作软组织肉瘤和肾细胞癌 (RCC) (1, 2) 的抗癌药物。帕唑帕尼具有良好的抗肿瘤作用,但也有腹泻、高血压、疲劳和肝功能障碍等各种不良事件。特别值得关注的是,帕唑帕尼引起的肝功能障碍经常出现,并且可能很严重(1、2),因此定期监测肝功能检查值至关重要。最近,这些口服抗癌药物的治疗药物监测(TDM)正被用于实现个性化医疗,以最大限度地发挥治疗效果,同时确保治疗安全(3-5)。帕唑帕尼的药代动力学/药效学(PK/PD)已经分析完毕,帕唑帕尼的TDM将开始探索(6-8)。
概述 本文档介绍了 Kadcyla (ado-trastuzumab) 的使用。Kadcyla 是一种抗体-药物偶联物 (ADC),利用曲妥珠单抗的 HER2 靶向特性选择性地向 HER2 过度表达的肿瘤细胞提供化疗。这种靶向方法通过限制 DM1 (N-甲基-N-[3-巯基-1-氧代丙基]-L-美登醇丙氨酸酯) 对正常细胞的暴露来最大限度地降低毒性。乳腺癌是一种由恶性 (癌性) 细胞组成的肿瘤,这些细胞开始在乳房中生长并可能扩散 (转移) 到周围组织和身体的其他部位 (美国癌症协会,2016 年)。乳腺癌通常采用多种方式治疗,包括手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法的组合(美国国家癌症研究所,2019 年)。肿瘤的临床和病理特征会影响治疗的预后和选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2,通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到 HER2 基因。HER2 基因的扩增后来与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。FDA 批准的 Kadcyla 适应症包括作为单一药物用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者,这些患者之前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗或在完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 提供了额外建议,其证据级别为 2A,建议将 Kadcyla 作为治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的首选方案,这些患者在接受一线曲妥珠单抗治疗后病情出现进展。指南不建议在新辅助治疗中使用 Kadcyla。更新后的 NCCN 指南提供了 1 类建议,即在完成计划化疗和乳房切除术或乳房肿瘤切除术后,将 Kadcyla 作为 HER2+ 肿瘤和局部晚期疾病患者的首选辅助全身治疗方案。NCCN 还为 Kadcyla 作为 HR 阴性或 HR 阳性的复发性或转移性 HER2 阳性疾病的单药治疗提供了 2A 级评级。NCCN 还为 HER2 阳性乳腺癌患者在有限或广泛脑转移中的使用提供了 2A 级建议。部分缓解率为 44% (95% CI, 22%–69%)。在 NCCN 头颈癌临床实践指南中,NCCN 专家组建议在某些情况下使用 Kadcyla 作为单药全身疗法,治疗 HER2 阳性复发性疾病,且伴有远处转移或无法切除的局部区域复发或之前接受过放射治疗的第二原发性肿瘤。目前,指南的讨论部分正在更新中,没有讨论该建议的已发表试验。clinicaltrials.gov 下有一项临床研究正在进行中。NCCN 还提供了用于唾液腺肿瘤的 2A 级建议。证据来自两项篮子试验,总共 13 人。根据临床判断,血液学/肿瘤学小组委员会增加了在唾液腺肿瘤中的使用。在 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南中,NCCN 专家组根据一项小型 2 期篮子试验 (Li, 2018) 建议使用 Kadcyla (2A 类) 治疗肺癌 HER2 突变患者。该试验评估了曲妥珠单抗 emtansine 对转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 突变患者的疗效。中位 PFS 为 5 个月 (95% CI, 3–9)。轻微毒性 (1-2 级) 包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高;未报告与治疗相关的死亡。患者 (n = 18) 大多为女性 (72%),不吸烟,且均具有腺癌组织学。另一项研究 (Iwama 2022) 评估了 22 名转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 外显子 20 突变患者的 ado-trastuzumab emtansine 治疗效果。920 ado-trastuzumab emtansine 的总体缓解率为 38% (95% CI, 23%–56%)。中位总生存期为 8.1 个月。定义和测量
概述 本文档介绍了 Kadcyla (ado-trastuzumab) 的使用。Kadcyla 是一种抗体-药物偶联物 (ADC),利用曲妥珠单抗的 HER2 靶向特性选择性地向 HER2 过度表达的肿瘤细胞提供化疗。这种靶向方法通过限制 DM1 (N-甲基-N-[3-巯基-1-氧代丙基]-L-美登醇丙氨酸酯) 对正常细胞的暴露来最大限度地降低毒性。乳腺癌是一种由恶性 (癌性) 细胞组成的肿瘤,这些细胞开始在乳房中生长并可能扩散 (转移) 到周围组织和身体的其他部位 (美国癌症协会,2016 年)。乳腺癌通常采用多种方式治疗,包括手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法的组合(美国国家癌症研究所,2019 年)。肿瘤的临床和病理特征会影响治疗的预后和选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2,通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到 HER2 基因。HER2 基因的扩增后来与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。FDA 批准的 Kadcyla 适应症包括作为单一药物用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者,这些患者之前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗或在完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 提供了额外建议,其证据级别为 2A,建议将 Kadcyla 作为治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的首选方案,这些患者在接受一线曲妥珠单抗治疗后病情出现进展。指南不建议在新辅助治疗中使用 Kadcyla。更新后的 NCCN 指南提供了 1 类建议,即在完成计划化疗和乳房切除术或乳房肿瘤切除术后,将 Kadcyla 作为 HER2+ 肿瘤和局部晚期疾病患者的首选辅助全身治疗方案。NCCN 还为 Kadcyla 作为 HR 阴性或 HR 阳性的复发性或转移性 HER2 阳性疾病的单药治疗提供了 2A 级评级。NCCN 还为 HER2 阳性乳腺癌患者在有限或广泛脑转移中的使用提供了 2A 级建议。部分缓解率为 44% (95% CI, 22%–69%)。在 NCCN 头颈癌临床实践指南中,NCCN 专家组建议在某些情况下使用 Kadcyla 作为单药全身疗法,治疗 HER2 阳性复发性疾病,且伴有远处转移或无法切除的局部区域复发或之前接受过放射治疗的第二原发性肿瘤。目前,指南的讨论部分正在更新中,没有讨论该建议的已发表试验。clinicaltrials.gov 下有一项临床研究正在进行中。NCCN 还提供了用于唾液腺肿瘤的 2A 级建议。证据来自两项篮子试验,总共 13 人。根据临床判断,血液学/肿瘤学小组委员会增加了在唾液腺肿瘤中的使用。在 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南中,NCCN 专家组根据一项小型 2 期篮子试验 (Li, 2018) 建议使用 Kadcyla (2A 类) 治疗肺癌 HER2 突变患者。该试验评估了曲妥珠单抗 emtansine 对转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 突变患者的疗效。中位 PFS 为 5 个月 (95% CI, 3–9)。轻微毒性 (1-2 级) 包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高;未报告与治疗相关的死亡。患者 (n = 18) 大多为女性 (72%),不吸烟,且均具有腺癌组织学。另一项研究 (Iwama 2022) 评估了 22 名转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 外显子 20 突变患者的 ado-trastuzumab emtansine 治疗效果。920 ado-trastuzumab emtansine 的总体缓解率为 38% (95% CI, 23%–56%)。中位总生存期为 8.1 个月。定义和测量