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ADC 有效载荷 PNU-159682 通过诱导 DNA 损伤和
在过去十年中，抗体-药物偶联物 (ADC) 已成为癌症患者的重要且经过验证的治疗方式。在这里，我们介绍了一种独特的基于 Sortase 介导的抗体偶联 (SMAC-Technology TM ) 的下一代 ADC 平台，该平台可产生非常均质和稳定的药物偶联物，其系统性有限，但具有强大的抗肿瘤活性。使用的高效有效载荷是 PNU-EDA，它是蒽环类 PNU- 159682 的专有衍生物。我们基于 PNU-EDA 的 ADC 不仅可以诱导靶细胞中的 DNA 损伤，而且重要的是还可以触发免疫原性细胞死亡，从而刺激抗肿瘤免疫，提供尚未开发的联合潜力 (D'Amico L et al, 2019)。基于 SMAC-Technology TM 平台的 ADC 目前正在进行临床开发。在本研究中，我们介绍了一些功能研究，这些研究旨在进一步阐明 ADC 有效载荷 PNU-EDA 的作用方式 (MoA)，并调查任何可能限制癌症患者治疗选择的潜在敏感性缺陷。总体而言，我们的筛选和机制研究证实，基于 PNU-EDA 的 ADC 可通过特定的作用方式有效杀死癌细胞，从而为多样化且庞大的癌症患者群体提供极具前景的治疗选择。
2025 财年预算请求 - 有效载荷空间
深空探索系统 7,447.6 7,468.9 7,618.2 7,803.7 7,959.8 8,119.0 8,281.4 月球至火星运输系统 4,716.6 4,213.0 4,254.0 4,267.3 3,880.9 3,713.6 月球至火星月球系统开发 2,630.5 3,288.1 3,285.7 3,389.5 3,868.8 3,712.3 载人探索要求与架构 100.5 117.1 264.1 303.0 369.3 855.5 空间操作 4,266.7 4,250.0 4,389.7 4,497.6 4,587.6 4,679.4 4,773.0 国际空间站 1,286.2 1,269.6 1,267.8 1,262.8 1,259.4 1,259.4 航天运输 1,759.6 1,862.1 1,876.2 1,840.9 1,895.7 1,804.1 航天与飞行支持 983.4 1,088.4 1,051.3 1,048.7 1,059.0 1,080.2 商业低地球轨道发展 224.3 169.6 302.3 435.2 465.2 629.3 探索行动 13.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 空间技术 1,193.0 1,200.0 1,181.8 1,205.4 1,229.5 1,254.1 1,279.2 科学 7,791.5 7,795.0 7,565.7 7,717.0 7,871.3 8,028.7 8,189.3 地球科学 2,175.0 2,378.7 2,396.3 2,446.1 2,489.7 2,543.4 行星科学 3,216.5 2,731.5 2,850.5 2,911.6 2,976.8 3,042.5 天体物理学 1,510.0 1,578.1 1,587.0 1,613.6 1,647.1 1,673.4 太阳物理学 805.0 786.7 791.9 807.0 820.3 833.4 生物和物理科学 85.0 90.8 91.3 93.0 94.8 96.6 航空学 935.0 935.0 965.8 985.1 1,004.8 1,024.9 1,045.4 STEM 参与 143.5 143.5 143.5 146.4 149.3 152.3 155.3 安全、安保和任务服务 3,136.5 3,129.5 3,044.4 3,105.3 3,167.4 3,230.7 3,295.3 任务服务与能力 2,067.4 2,058.1 2,099.2 2,141.3 2,184.1 2,227.6 工程、安全与运营 1,069.1 986.3 1,006.1 1,026.1 1,046.6 1,067.7 建设、环境合规与恢复 422.4 414.3 424.1 379.3 386.9 394.6 402.5 设施建设 346.2 344.7 298.3 304.3 310.4 316.6 环境合规与恢复 76.2 79.4 81.0 82.6 84.2 85.9 监察长 47.6 47.6 50.5 51.5 52.5 53.6 54.7 NASA 总计 25,383.7 25,383.7 25,383.7 25,891.3 26,409.1 26,937.3 27,476.1 1/ - 2023 财年反映了公共法 117-328（2023 年综合拨款法案）中的金额，经 NASA 2023 年 9 月运营计划调整，加上 800 万美元用于 IT 现代化营运资金。2/ - 2024 财年反映了基于公共法 117-328（2023 年综合拨款法案）中规定的资金的年度化资金金额。
感染前的先天免疫减轻了IPSC衍生的肺泡上皮2细胞中SARS-COV-2感染和病毒载荷
摘要：2019年冠状病毒病（COVID-19）疾病的易感性和疾病严重程度（SOI）的一大部分异质性仍然知之甚少。最近的证据表明，SARS-COV-2感染相关的损伤对肺部肺部肺泡2型细胞（AT2S）的损伤可能直接导致COVID-19患者的疾病严重程度和预后不良。我们在诱导的多能干细胞（IPSC）衍生的10个不同个体中SARS-COV-2感染的体外模型表现出感染敏感性和感染后细胞病毒载荷的个体变异性。为了了解调节SARS-COV-2感染和细胞病毒载量的AT2'的能力的潜在机制，对模拟和SARS-COV-2感染挑战的AT2S进行了全基因组差异基因表达分析。The 1393 genes, which were significantly (one-way ANOVA FDR-corrected p ≤ 0.05; FC abs ≥ 2.0) differentially expressed (DE), suggest significant upregulation of viral infection-related cellular innate immune response pathways ( p -value ≤ 0.05; activation z -score ≥ 3.5), and significant downregulation of the cholesterol- and xenobiotic-related代谢途径（P值≤0.05;激活Z -SCORE≤ -3.5）。Whilst the effect of post-SARS-CoV-2 infection response on the infection susceptibility and postinfection viral load in AT2s is not clear, interestingly, pre-infection (mock-challenged) expression of 238 DE genes showed a high correlation with the postinfection SARS-CoV-2 viral load (FDR-corrected p -value ≤ 0.05 and r 2 - absolute ≥ 0.57).表达与病毒负荷负相关的85个基因在病毒识别和细胞因子介导的先天免疫GO生物学过程中表现出显着富集（P值范围：4.65×10-10-10-10至2.24×10-6）。表达与病毒载量正相关的153个基因在胆固醇稳态，细胞外基质和MAPK/ERK途径相关的GO生物学过程中表现出显着富集（P -Value范围：5.06×10 - 5至6.53×10-4）。总的来说，我们的结果强烈表明AT2的感染前的免疫和代谢状态会影响其对SARS-COV-2感染和病毒负荷的敏感性。
宇宙射线和太空有效载荷 - Indico
离子（1 H +、4 He +2、12 C +6、16 O +8、...），e - 、e + … γ、μ + 、μ - 、n地球的辐射环境…与危害生物突变的关键历史原因用于水文学、核材料检测粒子物理学许多发现的来源，最近
与HIV-1载荷附近的非洲特异性人遗传变异
HIV-1仍然是全球健康危机1，强调了确定疗法新目标的必要性。在这里，在非洲的HIV-1负担不成比例并明显人类基因组多样性2，我们评估了3,879名患有HIV-1的非洲祖先的Setpoint病毒负荷控制的遗传决定因素参与了HIV 3的国际基因组学国际合作。我们在1号染色体上确定了先前未描述的关联信号，其中峰值变体辅助每毫升每毫升较低的设定点病毒载荷每个小等位基因副本均具有大约0.3 log 10转化的副本，并且针对非洲下降的种群。顶部相关的变体是基因间的，位于长的基因间非编码RNA（Linc00624）和编码基因CHD1L之间，该基因CHD1L编码与DNA修复有关的解旋酶4。在IPS细胞衍生的巨噬细胞和其他永生的细胞系中的感染分析显示，CHD1L敲低和CHD1L-敲除细胞中HIV-1复制增加。 我们提供了人群遗传研究的证据，表明CHD1L附近的非洲特异性遗传变异与体内的HIV复制相关。 尽管实验研究表明，CHD1L能够限制某些细胞类型中的HIV感染，但需要进一步研究以了解我们观察到的基础机制，包括CHD1L对基于细胞基于细胞的测定的HIV散布的任何潜在间接影响，以致我们的基于细胞的测定无法概括。在IPS细胞衍生的巨噬细胞和其他永生的细胞系中的感染分析显示，CHD1L敲低和CHD1L-敲除细胞中HIV-1复制增加。我们提供了人群遗传研究的证据，表明CHD1L附近的非洲特异性遗传变异与体内的HIV复制相关。尽管实验研究表明，CHD1L能够限制某些细胞类型中的HIV感染，但需要进一步研究以了解我们观察到的基础机制，包括CHD1L对基于细胞基于细胞的测定的HIV散布的任何潜在间接影响，以致我们的基于细胞的测定无法概括。
链式机械学习模式 - 预测载荷 -
Although the application of fiber-reinforced concrete (FRC) beams turns back to a few decades ago (Adhikary & Mutsuyoshi, 2006 ; Masuelli, 2013 ; Soltanzadeh et al., 2015 ), significant efforts also have been made to increase the strength and ductility of concrete in construction and building structures since sustainable infrastructure is cru- cial for economic development (Aldwaik &阿德利，2016年）。与其他纤维增强的复合结构（çelik＆König，2022; Rafiei＆Adeli，2017b; Shafighfard等，2021）一样，最近已证明FRC结构是拥有比正常混凝土更具特殊耐药性和强度的能力。能够预测钢纤维 - 增强混凝土（SFRC）束的结构行为是研究人员在攻击其性能时面临的众多挑战之一（Rafiei等，2017; Singh，2016; Venkateshwaran＆Tan，2018）。在众多的弯曲参数中（Gribniak等，2012; Gribniak＆Sokolov，2023），延展性比引起了研究人员的注意，因为它的能力反映了结构元素对弯曲载荷的反应。另一个重要的弯曲度量是弯曲载荷能力（峰值负载），该指标已通过数值模拟，实验研究和机器学习（ML）基于基于的预测技术进行了研究。一些研究人员已经对SFRC梁进行了数值和/或分析研究，以降低与实验研究相关的劳动和/或材料成本（Jeong＆Jo，2021;Júnior＆Parvin，2022）。tan等。Yang等。 （2020）Yang等。（2020）纵向钢筋比率和残留拉伸强度是SFRC梁柔性性能的参数研究中考虑的典型变量。使用纤维来增强拉伸强度并不比连续加固在改善混凝土束的力矩容量方面更有效，但是与普通的RC梁相比，纤维增强型会增加僵硬和强度（Mobasher等人，2015年）。（2022）进行了SFRC材料特性对弯曲性能的影响的参数分析，发现弯曲延展性受到RC梁中高体积分数的影响。对具有不同纤维纵横比，方向和梁尺寸的SFRC梁的三维（3D）模型表明，由于弯曲增强的峰值载荷增加了较高的分布纤维，因此在拉伸应力方向上定向纤维。此外，具有较低纤维增强比的较小梁显示出较高的峰值载荷（Al-Ahmed等，2022）。实验研究通常被认为是数值工作（Pereira等，2020）的组成部分，以验证它们提供的结果。
拓扑异构酶 I 抑制剂在治疗间充质恶性肿瘤中的当前作用及其未来作为肉瘤特异性抗体-药物偶联物的有效载荷的潜在用途
摘要背景：拓扑异构酶 I 是一种酶，它通过松弛超螺旋双链 DNA 在 DNA 复制和转录中起着至关重要的作用。拓扑异构酶 I 抑制剂与拓扑异构酶 I 裂解复合物结合，从而稳定它并防止 DNA 链重新连接，导致 DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。各种拓扑异构酶 I 抑制剂已在实体瘤中得到评估，伊立替康和拓扑替康已被批准用于治疗上皮恶性肿瘤。这些药物均未获准用于治疗肉瘤，肉瘤是一类多样化的罕见实体瘤，对有效治疗的需求尚未得到满足。摘要：拓扑异构酶 I 抑制剂已在临床前研究中作为单一药物或联合药物在实体瘤中得到评估，其中一些研究包括肉瘤，其中观察到了活性。临床试验评估拓扑异构酶 I 抑制剂治疗肉瘤的效果，结果表明其作为单一疗法疗效有限。与其他细胞毒性药物联合使用时，拓扑异构酶 I 抑制剂已成为特定肉瘤亚型的临床常规治疗手段。伊立替康/长春新碱/替莫唑胺等方案用于治疗复发性横纹肌肉瘤，伊立替康/替莫唑胺和长春新碱/拓扑替康/环磷酰胺通常用于治疗难治性尤文氏肉瘤，拓扑替康/卡铂显示出一定活性
b'Abstract：使用高能量阴极在锂金属电池中极大地忽略了通用阴极的交叉，例如使用高能量阴极，从而导致严重的容量降解并引起严重的安全问题。此处是由多功能活性位点组成的多功能且薄（25 \ XCE \ XBCM）的层间，以同时调节LI沉积过程并抑制阴极的交叉。 AS诱导的双梯度固体电解质相间与丰富的岩石性位点结合使用，即使在10 MACM 2的高电流密度下，也可以使稳定的LI剥离/电镀工艺能够稳定。此外，X射线光电子光谱和同步加速器X射线实验表明，富含N的框架和COZN双重活性位点可以有效地减轻不希望的阴极交叉，因此显着最大程度地减少了Li腐蚀。因此，使用各种高能阴极材料（包括LINI 0.7 MN 0.2 CO 0.1 O 2，LI 1.2 CO 0.1 MN 0.55 Ni 0.15 O 2）组装的锂金属细胞，硫磺表现出明显改善的循环稳定性，并具有高阴极载荷。
b'Abstract：使用高能量阴极在锂金属电池中极大地忽略了通用阴极的交叉，例如使用高能量阴极，从而导致严重的容量降解并引起严重的安全问题。在此，开发了由多功能活性位点组成的多功能和薄（25 \ XCE \ XBCM）中间层，以同时调节LI沉积过程并抑制阴极交叉。即使在10 MACM 2的高电流密度下，AS诱导的双梯度固相之间的相互作用结合了丰富的岩石嗜性位点也能稳定稳定的LI剥离/电镀工艺。此外，X射线光电子光谱和同步子X射线实验表明，富含N的框架和COZN双重活性位点可以有效地减轻不希望的阴极交叉，因此显着最大程度地减少了Li Li腐蚀。因此，使用各种高能阴极材料（包括LINI 0.7 MN 0.2 CO 0.1 O 2，LI 1.2 CO 0.1 Mn 0.55 Ni 0.15 O 2）组装的锂金属细胞，硫表现出明显改善的循环稳定性，并具有高阴极载荷。
有针对性的解决方案，以增加多哥的HIV儿童的DoluteGravir覆盖范围，病毒载荷测试覆盖范围和病毒抑制：常规设施数据的分析
我们分析了从2019年10月到2022年9月的14年CLHIV的常规数据。我们评估了CLHIV在接收DTG，VL测试覆盖范围的ART上的比例（具有证明VL测试结果的ART的CLHIV）和VLS（具有记录的VL测试结果的CLHIV在有测试结果中<1,000份副本<1,000份）。从2019年10月到2020年9月，含DTG的方案有52％，有48％的人记录了VL测试结果，而64％的人患有VLS。站点级团队进行了根本原因分析，并设计了从2020年10月开始实施的相应解决方案：线上市并与符合条件的CLHIV联系以开始/过渡到含DTG的方案并收集VL样本；艺术支持；每月DTG库存监控；通过实验室焦点人员跟踪待处理的VL测试结果；记录VL测试结果；如果Clhiv未被病毒抑制，请在一周内告知护理人员。颗粒数据用于优先考虑DTG覆盖率最低，VL测试覆盖范围和VL的站点的技术援助。