XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System达沙
酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼的剂量优化策略用于慢性髓样白血病：从临床试验到
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓样白血病（CML）的治疗前景明显改变。这种创新可以延长患有CML的患者的长期生存。但是，长期暴露于TKI的伴随着各种不良事件（AE）。后者会影响CML患者的生活质量和依从性，并可能导致严重的疾病进展（甚至死亡）。最近，越来越多的CML患者开始采用剂量优化策略。剂量优化可以在整个治疗的各个阶段考虑，其中包括减少剂量和停用TKIS治疗。通常，在维持分子反应的前提下，TKI剂量的减少被认为是减少AE和改善生活质量的重要措施。此外，对于大约一半的最佳反应和更长的TKI治疗持续时间，TKIS治疗的停用是可行且安全的。本综述主要关注伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼在CML临床试验和现实生活环境中的最新研究。我们将新诊断的患者或最佳反应或改善AE的剂量降低为无治疗缓解的前奏（TFR）或无法停用TKIS治疗的患者的维持治疗。此外，我们还专注于停产TKIS疗法和实现TFR的第二次尝试。
T细胞受体和STAT5信号通路的差异抑制作用决定了达沙替尼在慢性慢性髓样白血病
dasatinib是一种具有对SRC激酶LCK活性的多激酶抑制剂，在T细胞受体信号传导中起关键作用。相比之下，最初是作为免疫抑制剂开发的 dasatinib也指出，一部分患者的肿瘤免疫力增强。我们研究了达沙替尼对慢性髓样白血病患者的影响，并将其与服用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和健康对照的患者进行了比较。我们发现，达沙替尼的患者表现出对T细胞受体（TCR）和STAT5信号通路的抑制作用，以及降低T-效应子促炎性细胞因子的表达。此外，达沙替尼诱导了调节性T细胞（TREG）和Tregs的选择性耗竭，特别是在效应CD8 + T细胞克隆膨胀的患者中，他们表现出对Treg TCR细胞内信号的更大和优先抑制。此外，我们表明达沙替尼通过还原IL-2选择性地降低了Treg Stat5磷酸化，这与服用达沙替尼的患者的血浆IL-2水平显着降低有关。最后，与服用达沙替尼的患者相比，其他TKI的患者在TIM3 +细胞中的TCR信号显着增加，这表明dasatinib的慢性SRC激酶抑制作用可能在防止TIM-3-介导的T细胞耗尽并保存抗肿瘤免疫方面发挥作用。这些数据提供了对达沙替尼的选择性免疫调节作用及其在免疫疗法的药理控制的潜在用途。
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
达沙替尼诱发的男性乳房发育症：病例报告
男性乳房发育症是一种罕见的达沙替尼副作用，即男性乳房组织异常增大。该药物用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)。我们介绍了一例达沙替尼诱发的男性乳房发育症病例，患者为 52 岁的 CML 男性，在接受达沙替尼治疗约四个月后，双侧乳房增大且疼痛。患者的激素水平在正常范围内，包括睾酮、雌二醇、催乳素和促卵泡激素水平。虽然确切的病理生理学尚不清楚，但据推测，达沙替尼对各种激酶（包括 src 家族激酶和受体激酶）的抑制可能导致男性乳房发育症的发生。达沙替尼诱发的男性乳房发育症的报道发病率很低，症状的发作时间可能有很大差异。达沙替尼引起的男性乳房发育症的治疗策略尚不明确，但可选方案包括雄激素支持、他莫昔芬或改用其他酪氨酸激酶抑制剂。本病例报告强调了监测接受达沙替尼治疗的患者是否出现男性乳房发育症和其他激素异常的重要性。临床医生应教育患者了解这种潜在不良反应的可能性，强调需要报告任何表明睾酮水平低下综合征的症状。有必要进行进一步研究，以更好地了解达沙替尼引起的男性乳房发育症的潜在机制、风险因素和最佳治疗策略。
结合达沙替尼和槲皮素的鼻溶疗法通过促进促抗代谢介体的释放
。cc-by-nc 4.0国际许可（未获得同行评审证明），他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年6月12日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.08.574644 doi：Biorxiv Preprint
SH-SY5Y神经母细胞在受限空间上的增殖 体内哺乳动物干细胞中的G1/s转变自主受细胞尺寸的自主调节 结合达沙替尼和槲皮素的鼻溶疗法通过促进促抗代谢介体的释放来恢复人骨关节炎软骨细胞的软骨表型
确保空间有限的系统中的适当细胞生长，例如微流体技术，对于一致的培养比较和结果至关重要。在本报告中，我们主要介绍SH-SY5Y细胞在具有不同表面积的圆形聚碳酸酯圆形杂种上的增殖。，我们选择了SH-SY5Y细胞，因为它们在神经模型生成疾病的研究中的广泛应用。我们的研究表明，该菜的表面积与细胞生长速率之间存在明确的联系。显然是，直径为10 mm或更多的腔室的细胞生长与标准碟培养物的匹配。观察结果表明，随着腔室直径降低，SH-SY5Y细胞的生长也明显降低，即使具有相同的初始播种密度。此外，我们比较了对HelagFP细胞的影响，后者表现出与SH-SY5Y细胞相似的行为，而16HBE14σ细胞在各种直径下显示出有效的增殖。此外，我们检查了直径为12 mm的密封室中SH-Sy5Y细胞的发展，以观察其在有限的气体交换条件下的生长。使用实时微观范围持续监测细胞的效力以捕获动力学。结果表明，OBSES细胞生长与标准培养皿的生长相当。
研究论文探讨了达沙替尼，槲皮素和Fisetin对DNA甲基化时钟的影响：一项关于鼻溶液干预措施的纵向研究
senolotics是针对细胞衰老的小分子，已成为增强健康跨度的潜在疗法。但是，它们对表观遗传时代的影响仍然没有被研究。这项研究旨在评估达沙替尼和槲皮素（DQ）鼻溶剂对DNA甲基化（DNAM），表观遗传年龄和免疫细胞亚群的影响。在I期试点研究中，有19名参与者接受了DQ 6个月的DQ，而DNAM在基线，3个月和6个月时进行了测量。在3和6个月的第一代表观遗传钟和有丝分裂时钟中观察到表观遗传年龄的加速度显着增加，并且端粒长度显着下降。但是，在第二代和第三代时钟中没有观察到显着差异。基于这些发现，随后的研究评估了DQ与Fisetin（DQF）的组合，Fisetin（DQF）是一种众所周知的抗氧化剂和抗衰测的鼻溶性分子。一年后，有19名参与者（包括最初研究中的10名参与者）接受了DQF 6个月的DQF，DNAN在基线和6个月时进行了评估。值得注意的是，在治疗中添加fisetin会导致表观遗传年龄加速的不显着增加，这表明菲塞丁对DQ对表观遗传衰老的影响有潜在的减轻作用。此外，我们的分析在DQ和DQF治疗组之间揭示了免疫细胞比例的显着差异，为在表观遗传钟的演化中观察到的不同模式提供了生物学基础。这些发现需要进一步的研究，以验证和全面了解这些综合干预措施的含义。
达沙替尼治疗卵巢、输卵管、腹膜或子宫内膜复发性透明细胞癌的 2 期研究:NRG 肿瘤学/妇科肿瘤学组研究 0283
妇科癌症的治疗历来都是根据其推测的起源部位，而不考虑其潜在的组织学 [1]。众所周知，初始表现、自然病史和治疗反应会因组织学亚型的不同而有很大差异 [2]。对这些癌症进行严格的病理学研究和公正的基因组分析，正在阐明这些不同恶性肿瘤的潜在生物学。妇科透明细胞癌 (CCC) 就是这样一种罕见的组织学亚型。与其他更常见的亚型相比，透明细胞组织学与化疗难治性和较差的生存率有关 [3, 4]。从流行病学角度来看，CCC 与子宫内膜异位症病史有关，无论其起源部位如何，都表现出相似的肿瘤基因组图谱 [5–7]。 CCC 以及子宫内膜异位症相关子宫内膜样癌的基因组研究发现，肿瘤抑制基因 AT 富集相互作用域蛋白 1A (ARID1A) 的体细胞突变发生率很高 [6]。ARID1A 基因编码 BAF250a (ARID1A)，该蛋白形成几种不同的 ATP 依赖性染色质重塑 SWItch/蔗糖不可发酵 (SWI/SNF) 蛋白复合物的亚基 [8]。SWI/SNF 复合物是一种表观遗传调节剂，在细胞凋亡过程中起着重要作用。
体外高通量筛选确定达沙替尼可作为乳腺癌与 HER2 靶向药物联合治疗的候选药物
人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+) 乳腺癌是这种疾病的一种侵袭性亚型。靶向治疗已改善了疗效，但仍需要新的治疗策略，因为有些患者对治疗反应不佳。我们的目标是确定对 HER2+ 乳腺癌细胞对联合治疗反应的活力有显著影响的化合物。我们使用两种 HER2+ 乳腺癌细胞系 (KPL4 和 SUM190PT) 对 278 种化合物与曲妥珠单抗和拉帕替尼联合进行了高通量药物筛选。对最有前景的药物进行了体外和体内验证，并分析了治疗的下游分子变化。筛选发现了多种可与拉帕替尼和/或曲妥珠单抗联合使用的药物。与单独使用达沙替尼治疗相比，Src 抑制剂达沙替尼与拉帕替尼联合在 KPL4 细胞系中表现出最大的组合效果 (p < 0.01)。在体内实验中，只有拉帕替尼显著减缓了肿瘤生长（p < 0.05），而达沙替尼单独使用或与拉帕替尼联合使用均未显示出显著效果。与未治疗的对照组相比，经治疗的异种移植瘤的蛋白质分析显示蛋白质水平发生了显著变化，这表明所有药物都到达了肿瘤并发挥了可测量的作用。计算机模拟分析表明所有治疗均激活了细胞凋亡并降低了存活途径的活性，但与拉帕替尼单独使用相比，联合治疗观察到了相反的模式。
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似