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达沙替尼衍生物示踪剂用于肿瘤激酶靶向 PET 的首次人体试验
我们开发了首创的达沙替尼衍生物显像剂 18 F-SKI-249380 ( 18 F-SKI)，并在临床前模型中验证了其用于无创体内酪氨酸激酶靶向肿瘤检测的用途。在本研究中，我们评估了使用 18 F-SKI 对恶性肿瘤患者进行 PET 显像的可行性。方法：作为一项前瞻性研究的一部分，五名先前诊断为乳腺癌、肾细胞癌或白血病的患者在注射 18 F-SKI（平均 241.24 ± 116.36 MBq）90 分钟后接受全身 PET/CT 显像。此外，患者在注射后立即接受 30 分钟的上腹部动态扫描（至少部分包括心脏左心室、肝脏、脾脏和肾脏）（n = 2）或三次 10 分钟的全身 PET/CT 扫描（n = 3）以及基于血液的放射性测量，以确定示踪剂分布的时间过程并帮助估算辐射剂量。3 名患者中的一组在 180 分钟时接受了延迟的全身 PET/CT 扫描。对生物分布、剂量和肿瘤摄取进行了量化。使用 OLINDA/EXM 1.0 计算吸收剂量。结果：注射 18 F-SKI 后未发生不良事件。总共分析了 27 个肿瘤病灶，注射后 90 分钟的中位 SUV 峰值为 1.4（范围为 0.7 – 2.3），肿瘤与血液的比率为 1.6（范围为 0.8 – 2.5）。计算出的 4 个参考病灶的肿瘤内药物浓度范围为 0.03 至 0.07 nM。在所有参考病灶中，注射后 30 至 90 分钟内均观察到示踪剂的持续积累。血液放射性测定表明，放射性示踪剂从血液和血浆中的清除最初很快（血液半衰期，1.31±0.81分钟；血浆，1.07±0.66分钟；n=4），随后是不同程度的终末期延长（血液半衰期，285±148.49分钟；血浆，240±84.85分钟；n=2）或小幅上升至平台期（n=2）。与达沙替尼一样，18F-SKI在给药后经历了广泛代谢，代谢物分析证明这一点。放射性主要通过肝胆途径清除。正常组织中吸收剂量估计值（mGy/MBq）最高的是右结肠（0.167±0.04）和小肠（0.153±0.03）。有效剂量为 0.0258 mSv/MBq（SD，0.0034 mSv/MBq）。结论：18 F-SKI 表现出显著的肿瘤摄取，
达沙替尼对急性髓系白血病的疗效与 FLT3 /ITD、PTPN11 突变和独特的基因表达特征相关
1 以色列特拉维夫阿苏塔医疗中心血液肿瘤科；2 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所 G-INCPM；3 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所免疫学系；4 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所分子遗传学系；5 加拿大安大略省多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心；6 加拿大安大略省多伦多大学医学生物物理学系；7 加拿大安大略省多伦多大学医学系；8 加拿大安大略省多伦多大学健康网络医学肿瘤学和血液学分部；9 美国犹他州盐湖城犹他大学血液学和血液系统恶性肿瘤分部；10 美国犹他州盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所和 11 以色列海法 Rambam 医疗保健园区血液学分部
达沙替尼靶向治疗胃癌的分子靶点识别
尽管靶向治疗已有若干进展，但胃癌 (GC) 仍然是癌症相关死亡的第三大原因。因此，迫切需要研究新的治疗策略，包括识别用于患者分层的新型生物标志物。在本研究中，我们评估了 FDA 批准的激酶抑制剂对 GC 的影响。通过结合细胞生长、迁移和侵袭试验，我们确定达沙替尼是 GC 增殖的有效抑制剂。基于质谱的选择性分析和随后的敲低实验确定了 SRC 激酶家族成员（包括 SRC 、 FRK 、 LYN 和 YES ）以及其他激酶（如 DDR1 、 ABL2 、 SIK2 、 RIPK2 、 EPHA2 和 EPHB2 ）是达沙替尼的靶点。在 200 例接受胃切除术但未接受任何治疗的患者的分类肿瘤样本中，在 RNA 和蛋白质水平上研究了所鉴定激酶的表达水平。无论肿瘤分期如何，转移性患者样本中 FRK、DDR1 和 SRC 的 mRNA 和蛋白质表达水平均显著升高，而 SIK2 的表达水平与肿瘤大小相关。总之，我们的数据表明达沙替尼可用于治疗 GC，因为它具有独特的特性，可抑制 GC 患者中高表达的少数关键激酶（SRC、FRK、DDR1 和 SIK2）。