XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System过渡态
联合博士课程描述...
加速药物发现的追求加剧了对能够高精度预测蛋白质-配体相互作用的创新计算方法的需求。传统的计算方法，如分子动力学和蒙特卡罗模拟，通常因其在探索多体系统广阔的高维能量景观方面的低效率而受到阻碍。这些方法通常会陷入局部最小值或需要构建低维反应坐标，从而限制了它们在没有大量专家输入的情况下在复杂多维空间中的有效性。为了应对这些挑战，我们最近的进展利用基于流的生成模型有效地对分子系统的玻尔兹曼分布和过渡路径分布进行采样，从而在该领域取得了重大突破。在这些成功的基础上，该项目将进一步创新，使用深度学习来近似能量场，增强采样过程而不依赖预定义的反应坐标。这种方法集成了强化学习、对抗学习和扩散模型等最先进的技术，以克服深度学习模型的典型缺点，例如缺少关键构象区域和过度依赖预训练。此外，该项目将开发自动分析方法来识别和解释亚稳态和过渡态等关键状态，利用图神经网络将增强采样数据转换为精确的动力学模型。这种综合方法旨在提高复杂多体系统中药物分子相互作用建模的效率和精度。最终方法将用于预测蛋白质与小分子的结合亲和力并准确分析结合过程，从而为下一代药物发现提供一种范式转变方法。
计算机模拟揭示了设计酶中化学步骤的完全熵活化屏障
摘要：尽管蛋白质结构的计算机设计取得了进展，但事实证明，通过此类方法设计有效的酶催化剂非常困难。该领域的挑战之一是通过计算机设计催化肯普消除反应的酶，这种反应在自然界中是观察不到的。在几种此类设计中，有一系列的催化速率常数可以通过实验室进化提高几千倍，尽管与催化类似化学反应的天然酶相比仍然很小。这些进化的设计酶还表现出与热展开无关的异常温度最适值。在这里，我们报告了这些酶的催化反应和构象热力学的广泛计算机模拟，以分析催化活性低和温度行为异常的根本原因。结果表明，酶-底物复合物存在较低的能量状态，这在具有过渡态类似物的晶体结构中是看不到的，这解释了低活性的原因。化学步骤和两种反应物状态之间的过渡的计算阿伦尼乌斯和范特霍夫图均为线性，并且发现所得的反应热力学使催化屏障完全熵化。基于我们计算出的热力学参数的动力学建模为最佳温度提供了两种可能的定量解释：308 K 时限速步骤的变化或底物结合后热容量变化为 − 0.3 kcal/mol/K，其中实验数据似乎与前者最为一致。关键词：酶动力学、Kemp 消除、酶设计、熵、热容量 ■ 简介
配体和氧化剂在 Pd(II) 催化和配体激活的脂肪族羧酸 C(sp 3 )–H 内酯化反应中的作用：机理研究
摘要：研究了 Pd(II) 催化的单 N 保护氨基酸 (MPAA) 配体和 TBHP 氧化剂介导的脂肪族羧酸中 β-C(sp 3 )–H 键内酯化反应的机理。我们已经表明，TBHP 氧化剂和 MPAA 配体的组合非常关键：反应通过 MPAA 配体介导的 TBHP 氧化 Pd(II)/Pd(IV) 进行，然后 Pd(IV) 中间体发生 C–O 还原消除。虽然 Pd(II)/Pd(IV) 氧化是限速步骤，但 C–H 键活化是区域选择性控制步骤。 MPAA 配体不仅可作为辅助配体稳定催化活性物质，还可作为 C–H 键去质子化过程中的质子受体，以及 TBHP 氧化 Pd(II)/Pd(IV) 过程中的质子供体。使用带有羟基的过氧化物基氧化剂也是绝对必要的：在限速 Pd(II)/Pd(IV) 氧化过渡态中，OH 基团的 H 原子参与 1,2-氢转移，以促进 MPAA 配体和过氧化物之间的质子穿梭。因此，脂肪族羧酸中 C(sp 3 )–H 键的内酯化通过 Pd(II)/Pd(IV) 催化循环进行，这与之前报道的 Pd(II) 催化、吡啶酮配体和 O 2 氧化剂辅助的芳香族 o-甲基苯甲酸中苄基 C–H 内酯化不同，后者通过 Pd(II)/Pd(0) 催化循环和分子内 SN 2 亲核取代机理进行。通过比较脂肪族和芳香族羧酸中 C(sp 3 )–H 键内酯化的这些结果，我们能够确定催化剂、底物、配体和氧化剂的作用。
控制糖基转移酶活性：抑制和酶工程
3.09.1 简介 204 3.09.1.1 Leloir 与非 Leloir GT 及其供体底物 204 3.09.1.2 基于序列的 CAZy 家族和 GT 的结构分类 205 3.09.1.3 GT 的机制 205 3.09.1.3.1 反转 GT 机制 205 3.09.1.3.2 保留 GT 机制 206 3.09.2 GT 活性的抑制 208 3.09.2.1 GT 抑制剂的类型 208 3.09.2.1.1 GT 底物类似物和过渡态类似物 208 3.09.2.1.2 GT 的糖基化抑制剂 211 3.09.2.1.3 天然产物作为 GT 抑制剂 212 3.09.2.1.4 结构多样的合成小分子作为 GT 抑制剂 214 3.09.2.2 识别 GT 抑制剂的高通量筛选策略 215 3.09.2.2.1 通过核苷酸释放测量 GT 活性的偶联酶测定 215 3.09.2.2.2 基于碳水化合物微阵列的 GT 测定 216 3.09.2.2.3 基于荧光偏振的 GT 测定 217 3.09.2.2.4 使用荧光团标记的糖供体直接荧光测定 GT 活性 219 3.09.2.2.5 糖苷酶依赖性荧光偶联 GT 测定 219 3.09.3 GT 活性工程 221 3.09.3.1 使用合理的蛋白质设计修改 GT 活性 221 3.09.3.1.1 GT 的定向诱变 221 3.09.3.1.2 域交换生成 GT 嵌合体 222 3.09.3.2 高通量筛选策略及其在发现和设计 GT 活性中的应用 225 3.09.3.2.1 用于天然产物 GT 定向进化的基于平板的荧光猝灭策略 225 3.09.3.2.2 通过 FACS 进行细胞内荧光捕获以筛选 GT 活性 225 3.09.3.2.3 在基于平板和颗粒的体外试验以及基于 FACS 的体内试验中利用聚糖结合蛋白筛选 GT 活性 227 3.09.4 结论 228 参考文献 228
KRAS Q61H 突变使癌细胞获得对 SHP2 抑制的耐药性
携带不同 KRAS 突变的癌细胞对 SHP2 抑制的敏感性也不同。《自然通讯》最近发表的一项研究揭示了携带 KRAS Q61H 突变的癌细胞对 SHP2 抑制剂（SHP2i）的潜在耐药机制。1这项研究表明，KRAS Q61H 突变通过将 KRAS 与 SHP2 介导的上游核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子 [GEF]）/GTPase 活化蛋白 (GAP) 调控分离而使癌细胞对 SHP2i 产生耐药性，为治疗携带 KRAS Q61H 突变的癌症提供了新的见解。KRAS 是突变最常见的 RAS 亚型，是一种编码小 GTPase 转导蛋白的原癌基因。响应上游信号，KRAS 可以通过 GEF（例如 Son of Sevenless (SOS) 或 GAP）在无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 状态和活性的三磷酸鸟苷 (GTP) 状态之间切换。2 KRAS 突变主要发生在密码子 12、13 或 61，占 RAS 突变的 86%。特别是，谷氨酰胺 61 通过定位攻击水分子和稳定水解反应的过渡态，在催化过程中起直接作用。3,4 通常，突变的 KRAS 可通过影响 GAP 介导的 GTP 水解导致活性 GTP 结合的 KRAS 积累，从而导致 RAS – RAF – MEK – ERK 通路过度活化，并伴有不受控制的细胞增殖。4 KRAS 突变在许多人类癌症中很常见，尤其是胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。值得一提的是，特定的 KRAS 突变可能导致肿瘤患者的不同预后和治疗反应。因此，KRAS 突变对癌症治疗研究人员提出了挑战。2,4,5 从历史上看，KRAS 一直被认为是“不可成药”的药物靶点，因为它不包含经典的可用于药物的小分子结合口袋。6 通过关闭致癌基因，已经开发出用于抗癌药物开发的间接和直接方法
纳米材料和生物结构的消化杂志卷。 19，第2号，2024年4月至6月，第2页。 641-648关于“ mg”的观察结果
Vivekanandha妇女技术学院，Elayampalayam，Tiruchengode，Tiruchkal-637205，印度泰米尔纳德邦，B*物理学系，Vivekanandha妇女工程学院，妇女（Autayampalayam），Elayampalayam，tiruchegode，namakkal-63372205 Chemistry, Vivekanandha College of Engineering for Wom- en(Autonomous),Elayampalayam, Tiruchengode, Namakkal-637205, Tamilnadu, India d Department of Physics, Mahendra Arts and Science College.Kalippatti, Tiru- chengodu, Namakkal–637501, Tamil Nadu, India The present work involves in the synthesis and使用微波的高屈服照射技术的原始和“ Mg”相关的WO 3 .H 2 O纳米粉末的表征。衍射模式存在分阶段的正晶相，即使在退火过程后也保留。在样品的形态行为中发现了纯和掺杂样品的明确证据。在能量值方面，光学性质的变化揭示了掺杂剂在360 nm波长蓝移位时的贡献。在退火样品上获得的磁性行为揭示了向超级传导应用的过渡态向磁管状态进行磁态。（2024年1月22日收到； 2024年4月18日接受）关键词：含量氧化物，掺杂剂，超导体，纳米材料，辐射1。引言超导性是零电阻的现象，已彻底改变了各种领域，例如能量传输，磁性悬浮和高速计算。为了支持这一点，纳米颗粒聚焦在具有相应较大表面积的各个专业区域。氧化钨（WO₃）纳米颗粒由于其独特的电子和结构特性而引起了极大的关注，作为超导应用的有希望的材料。近年来，研究人员探索了各种合成方法，以增强WO纳米颗粒（包括掺杂和新型制造技术）的超导性能。通过系统地研究WO纳米颗粒的微波辅助合成和掺杂，该研究旨在为各种应用的高级超导材料的开发做出贡献。各种研究的观察结果和结果可能集中在基于氧化物的超导设备的设计和优化上，因此，它将通过理解实用有效的当前当前超导技术来进一步引导。截至日期，具有高表面能量的纳米颗粒涉及广泛的应用。ex：催化，窗户技术，食品工业，化妆品和医疗[1]。尤其是水合的钨氧化物最近聚焦于窗户的发展[2]，催化[3]，发光[4]和化学，生物和气体传感器[5]。多态性和氧缺陷为各种应用提供了这种材料。此外，用于许多应用，样品相对于尺寸纳米水平的相应物理和化学特性。*通讯作者：kcrbphy@gmail.com https://doi.org/10.15251/djnb.2024.192.641
激发态的量子保真度磁化率......
弯曲振动自由度的研究得益于其二维特性和两个明确的物理极限——线性和弯曲配置——以及中间配置——准线性物种，其特点是大振幅运动，使其具有丰富的光谱特征[1]。正或非单调的非谐性，后者与非刚性分子的 Birge-Sponer 图中 Dixon 凹陷的出现有关[2]，以及由于跨越线性壁垒附近的状态波函数中线性和弯曲特征的混合而导致的异常旋转光谱[3,4]，是准线性物种光谱中最显著的光谱特征。光谱方法的重大进步和发展使得人们能够通过实验获得多种分子物种的高弯曲泛音。通过这种方式，我们有可能获得实验光谱信息，从而研究能量接近线性势垒的系统 [5,6]。水 [7] 和 NCNCS [8–10] 的研究结果具有特别重要的意义。近年来，量子单值化概念最初由 Cushman 和 Duistermaat [11] 提出，后由 Child [12] 重新研究，对系统中的状态分配有很大帮助。由于状态与线性势垒的接近性，波函数的复杂性妨碍了正确的状态标记 [5–8,13]。这是从经典力学中借用的概念，它依赖于拓扑奇点，当系统能量大到足以探测局部鞍点或最大值时，就会发生拓扑奇点，从而阻止定义全局作用角变量 [14]。非刚性分子弯曲振动的理论建模需要特殊的工具，因为大振幅振动自由度会强烈耦合振动和转动自由度。Hougen-Bunker-Johns 弯曲哈密顿量 [15] 是该领域的一项开创性工作。这项工作后来扩展到半刚性弯曲哈密顿量 [16] 和一般半刚性弯曲哈密顿量 [17]。基于上述发展而产生的 MORBID 模型 [18] 目前是分析非刚性分子光谱的标准方法，其中需要同时考虑转动和振动自由度，以便建模实验项值并分配量子标签。代数方法，尤其是振动子模型，是分子光谱建模的传统积分微分方法的替代方法。该模型基于对称性考虑，并严重依赖于李代数的性质[ 19 ]。振子模型 (VM) 属于一类模型，该类模型将 U(n+1) 代数指定为 n 维问题的动力学或谱生成代数 [20]。类似的模型已成功应用于强子结构 [21,22] 和原子核 [23–25] 的建模。在 Iachello 引入的原始振子模型形式中，双原子分子种类的回旋振动激发被视为集体玻色子激发 [26]，由于相关自由度的矢量性质，动力学代数为 U(3+1)=U(4) [25,27]。弯曲振动的二维性质以及简化振子模型形式以有效处理多原子系统的需要，自然而然地导致了二维极限振子模型（2DVM）的制定[28，29]。2DVM 定义的形式能够模拟弯曲自由度的线性和弯曲极限情况，以及表征中间情况的大振幅模式[30-33]。本研究中使用的代数哈密顿量的四体算符的扩展已于最近发表[34]。2DVM 还用于耦合弯曲器[28，35-37]、拉伸弯曲相互作用[38-41]和异构化反应中的过渡态[42]的建模。
CHM 6225 高级有机化学原理
课程描述。有机化学原理及其在反应机理中的应用。详细介绍有机化学的理论和原理；有机化学中的键合和结构、立体化学、有机化学中的反应中间体和过渡态理论；动力学和热力学方法。还将强调通过计算化学探索这些概念。先决条件：CHM 2210、2211（或一年的本科有机化学）和 CHM 5224。教学大纲。以下教学大纲可能会更改。更新版本和阅读作业将在 Canvas 上提供（见下文）。这些章节参考了课程的主要教科书《高级有机化学：A 部分：结构和机制》，第五版》。将提供《有机化合物立体化学》（SOC）和《有机化学机理和理论》，第三版（MTOC）中的其他课程阅读材料。课程 #1 1 月 12 日课程介绍/概述。 1.1 分子结构和价键概念 第 2 节 1 月 14 日 1.2 分子轨道理论与方法 第 3 节 1 月 19 日 T1.1、T1.2、T1.3、键合主题 第 4 节 1 月 21 日 2.1 构型 第 5 节 1 月 26 日 SOC 4.1–4.6 对称性、点群 第 6 节 1 月 28 日 2.2-2.3 构象、分子力学 PS#1 DUE 第 7 节 2 月 2 日 2.4–2.6、T2.1、T2.2、T2.3 反应立体化学、立体电子效应 第 8 节 2 月 4 日 3.1、MTOC 2.3 热力学稳定性、Benson 基团加成性 PS #2 DUE 第 9 节 2 月 9 日 期中考试 I（第 1-3.1 章） 第 10 节 2 月 11 日 3.2 化学动力学 第 11 节 2 月16 3.3 热力学稳定性和反应速率 课堂 #12 二月 18 3.4–3.5 电子取代基效应、同位素效应 课堂 #13 二月 23 3.6 线性自由能关系 课堂 #14 二月 25 3.7–3.8 催化、溶剂效应 课堂 #15 三月 2 4.1 亲核取代机制 PS #3 DUE 课堂 #16 三月 4 4.2–4.3 结构和溶剂化效应、邻基效应 课堂 #17 三月 9 4.4、T4.1 碳正离子、石油加工中的碳正离子 PS #4 DUE 课堂 #18 三月 11 期中考试 II（第 3.2-4 章） 课堂 #19 三月 16 5.1–5.9 加成反应 课堂 #20 三月 18 5.10 消除反应 课堂 #21 三月23 6.1–6.5、T3.1 MTOC 3.3–3.4 碳氢化合物酸性、碳负离子和碳亲核试剂 第 22 课 3 月 25 日 7.1–7.7 羰基化合物 PS #5 DUE 第 23 课 3 月 30 日 8.1–8.6 芳香性 第 24 课 4 月 1 日 9.1–9.5 芳香取代 PS #6 DUE 第 25 课 4 月 6 日 期中考试 III（第 5-9 章） 第 26 课 4 月 8 日 10.1–10.6 协同周环反应 第 27 课 4 月 13 日 11.1-11.6 自由基的生成和表征、机理和反应 第 28 课 4 月 15 日 12.1–12.4 光化学、光化学反应 PS #7 DUE 第 29 课 4 月 20 日 期末考试 复习或补课 期末考试 4 月 27 日 期末考试（累计）星期二，4 月 27 日，上午 7:30 – 10:30 所需教材：Carey, FA; Sundberg, RJ 高级有机化学：第 A 部分：结构和机制，第五版；Springer：纽约，2007 年（ISBN 978-0-387-68346-1，平装本，Amazon.com，50.27 美元）。所需软件：Spartan，学生版（适用于 Macintosh 或 Windows）。波函数。wavefun.com（50 美元）https://www.wavefun.com/spartan-student-pricing 还有许多其他合适的免费软件应用程序可以替代它——尤其是针对 PC 平台。例如，NWChem https://nwchemgit.github.io/、ORCA https://cec.mpg.de/orcadownload/、HyperChem https://it.chem.ufl.edu/services/available-software/ 请参阅：https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_quantum_chemistry_and_solid-state_physics_software
在激发状态下的量子保真度敏感性...
由于其两维的性质以及存在两个良好的物理极限 - 线性和弯曲的配置，以及中间性构造 - 质中性物种 - 质膜（Quasilinear）物种 - 由大峰值运动使其富有谱图，因此，的研究已被促进了自由度的研究。 Positive or non-monotonous anaharmonicities, the latter associated with the occurrence of the Dixon dip in the Birge-Sponer plot for nonrigid molecules [2], and anomalous ro- tational spectra due to the mixing of linear and bent characters in the wave functions of states straddling in the propinquity of the barrier to linearity [3, 4] are the most salient spectroscopic features可以在准线性物种的光谱中找到。 光谱法的显着进步和发展使得一些分子物种的高弯曲泛音的实验访问可能。 以这种方式，有可能访问实验光谱信息，从而可以在线性屏障周围研究系统[5,6]。 水[7]和NCNC [8-10]获得的结果特别相关。 最近，Cushman和Duistermaat [11]最初引入的量子单片概念并由Child [12]重新审视，这在波浪函数复杂性的系统中的分配大大帮助了状态，这是由于国家邻近的障碍与线性的障碍，妨碍了状态性的状态，妨碍了一个状态标记[5-8，13]。 这一领域的开创性作品是Hougen-Bunker-Johns Bender Hamiltonian [15]。的研究已被促进了自由度的研究。Positive or non-monotonous anaharmonicities, the latter associated with the occurrence of the Dixon dip in the Birge-Sponer plot for nonrigid molecules [2], and anomalous ro- tational spectra due to the mixing of linear and bent characters in the wave functions of states straddling in the propinquity of the barrier to linearity [3, 4] are the most salient spectroscopic features可以在准线性物种的光谱中找到。光谱法的显着进步和发展使得一些分子物种的高弯曲泛音的实验访问可能。以这种方式，有可能访问实验光谱信息，从而可以在线性屏障周围研究系统[5,6]。水[7]和NCNC [8-10]获得的结果特别相关。最近，Cushman和Duistermaat [11]最初引入的量子单片概念并由Child [12]重新审视，这在波浪函数复杂性的系统中的分配大大帮助了状态，这是由于国家邻近的障碍与线性的障碍，妨碍了状态性的状态，妨碍了一个状态标记[5-8，13]。这一领域的开创性作品是Hougen-Bunker-Johns Bender Hamiltonian [15]。这是一个从经典力学借来的概念，一旦系统能量足够大以探测局部鞍点或最大值，以防止定义全球动作角变量的定义[14]。非矛盾分子物种中弯曲振动的理论建模需要特殊工具，因为较大的振幅振动自由度强烈地伴随着自由度和旋转的自由度。这项工作后来扩展到了半irigid bender hamiltonian [16]和一般的semirigid bender hamiltonian [17]。基于上述开发的模型[18]目前是分析非矛盾分子光谱的标准方法，其中同时考虑了旋转和振动自由度的同时考虑实验术语值的建模和量子标签的分配所需。代数方法，尤其是Vibron模型是传统的分子模型的传统内部差异方法的替代方法。该模型基于对称考虑因素，并在很大程度上依赖于Lie代数的特性[19]。Vibron模型（VM）属于一个模型家族，该模型分配了U（n + 1）代数为n维问题的动力学或频谱生成代数[20]。类似的模型已成功地应用于哈德子[21,22]和核[23-25]的结构的建模。2DVM定义了一种形式主义，该形式主义能够建模弯曲程度的线性和弯曲限制案例，以及表征中间情况的大幅度模式[30-33]。在原始的Vibron模型形式主义中，由Iachello引入，双子型分子物种的反振动激发被视为集体骨气兴奋[26]，并且动态代数为u（3+1）= u（4），由于自由度的相关程度[25,25,27]。弯曲振动的二维性质以及简化Vibron模型形式主义以有效地处理多原子系统的需求，自然而然地驱动着vibron模型（2DVM）的二维极限的制定[28,29]。最近发表了在本工作中使用的代数哈密顿量的四体操作员的扩展[34]。2DVM也已用于耦合弯曲器的建模[28，35-37]，拉伸弯曲中的相互作用[38-41]和异构反应中的过渡态[42]。