XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System运到
线粒体丙酮酸载体抑制剂的最新进展
在真核细胞中，线粒体是内共生器官，与各种细胞过程有关，包括能量消耗，生物合成，信号转移和程序性细胞死亡。1显着，它们是创建三磷酸腺苷（ATP）的主要位置，腺苷三磷酸腺苷（ATP），包括所有生物的通用自由能载体，包括所有五个呼吸链络合物和所有三羧酸周期（TCA）酶。在细胞质和线粒体基质之间的代谢物交换对于执行这些代谢过程是必要的，这些代谢过程仅限于线粒体腔室并保留内部内稳态。电压依赖性阴离子通道允许微小的分子穿过外部线膜。然而，线粒体内膜（IMM）对分子和离子高度渗透，必须依靠特定的转运蛋白和通道来连接细胞质和线粒体的代谢。线粒体载体家族成员执行大部分运输步骤。2其他转运蛋白家族包括线粒体丙酮酸载体（MPC）。3 MPC是一种蛋白质复合物，存在于线粒体内膜中，并负责将丙酮酸从线粒体转运到线粒体基质中，其中丙酮酸转化为乙酰基氧乙烯酶A（乙酰辅酶A）。ace-tyl-coa进入TCA循环，并在其中进一步氧化。另外，线粒体中的丙酮酸也可以通过吡二酸酯羧化酶的羧化来参与糖异生，以产生草乙酸以补充TCA循环。7如上所述，除了被运输到线虫外，丙酮酸还可以通过细胞质中的乳酸脱氢酶（LDH）还原为乳酸。MPC是在1970年代4提出的，最初被称为BRP44L（脑蛋白44样）和BRP44（脑蛋白44）。它在2003年被鉴定在酵母中，并在2012年进一步鉴定在哺乳动物中。3,5,6 MPC是一个相对较小的杂物，由两个亚基组成，分别由12和14 kDa组成，分别为12和14 kDa。
通过与小分子结合进行二核苷酸的细胞递送：针对抗癌应用的翻译起始
已经设计出许多抗 DcpS 的二核苷酸帽类似物，它们通过将三磷酸盐桥中的一个或多个氧原子用另一个原子或原子组替换（例如，带有非桥接 g - O -到-S、g - O -到-BH 3 、b - O -到- BH 3 的化合物、39,40 桥接 b - g - O -到-CH 2 或 b - g - O -到-NH、41 – 43 或 5 0 - O -到-S [5 0 -PSL] 44 ），并且在兔网织红细胞裂解物中显示出优异的效力和稳定性。然而，这些化合物的潜在用途从未在体内得到证实。在这里，我们试图开发一种基于配体的方法将二核苷酸帽类似物递送到细胞中，该方法也适用于其他生物相关的二核苷寡磷酸盐。作为潜在的转运蛋白，我们评估了几种之前被确定为各种（大）生物分子转运载体的小分子配体（图 1）。测试的配体包括使用受体介导的内吞途径的叶酸；45 生物素，主要由高亲和力生物素转运蛋白吸收；46 葡萄糖，通过协助扩散进入细胞；47 和胆固醇，促进小分子被动扩散进入细胞。48 为了选择最活跃的配体和理想的细胞培养模型，我们首先使用流式细胞术、共聚焦显微镜和荧光相关光谱 (FCS) 研究了简单的荧光探针。基于这些研究，我们合成了几种用精选配体和荧光染料修饰的帽类似物，以验证这些配体能够将带负电荷的二核苷寡磷酸盐转运到细胞中。在确认概念证明后，我们合成了一系列对 DcpS 敏感性不同的帽类似物，并将它们与最有效的配体结合，以检查它们在体外和对乳腺癌细胞的生物活性。结果，我们鉴定出几种具有良好细胞通透性、高活性和体外稳定性以及诱导癌细胞凋亡能力的化合物。
2024; 14(1): 1-16. doi: 10.7150/thno.89913 研究论文 含胆汁酸的脂质纳米粒子增强肝外 mRNA 递送
脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为一种可行的、经过临床验证的 mRNA 治疗剂递送平台。LNP 已被用作 mRNA 递送系统，用于疫苗、基因治疗和癌症免疫治疗等应用。然而，LNP 通常由可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和脂质锚定聚乙二醇组成，通常会转运到肝脏，从而限制了该平台的治疗潜力。已经提出了几种方法来解决这种向性，例如合成后表面改性或添加合成阳离子脂质。方法：在这里，我们提出了一种实现 mRNA 肝外递送的策略，包括在 LNP 合成过程中加入胆汁酸（一种天然存在的胆固醇类似物）。我们通过以不同比例用胆汁酸（胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸或石胆酸）取代胆固醇，合成了一系列含胆汁酸的 C14-4 LNP。结果：含胆汁酸的 LNP（BA-LNP）能够减少体外向肝细胞的输送，并改善向多种其他细胞类型（包括 T 细胞、B 细胞和上皮细胞）的输送。我们随后对腹膜内或静脉注射的选定 LNP 候选物进行了体内筛选，确定了一种具有高度脾脏嗜性的 BA-LNP：CA-100，这是一种含有胆酸且不含胆固醇的四组分 LNP。这些筛选还确定了有望用于其他 mRNA 治疗应用（例如用于胃肠道或免疫细胞输送）的 BA-LNP 候选物。我们进一步发现，在使用不同的可电离脂质 C12-200 的 LNP 配方中用胆酸替代胆固醇也会将 mRNA 输送从肝脏转移到脾脏，这表明这种胆酸替代策略可能具有推广价值。结论：这些结果证明了四组分 BA-LNP 制剂 CA-100 用于肝外 mRNA 递送的潜力，可用于一系列治疗和疫苗应用。
OnPG光盘打算使用
OnPG盘旨在检测β-半乳糖苷酶活性。摘要和原理乳糖发酵是许多微生物的经典鉴定测试。通常，二糖已通过酶β-β-半乳糖苷酶裂解成半乳糖和葡萄糖后的酸产生。乳糖利用取决于两种酶：β-半乳糖苷渗透酶，β-半乳糖苷渗透酶将乳糖转运到细胞中，β-半乳糖苷酶将乳糖分解为半乳糖和葡萄糖。但是，有些生物缺乏渗透性，因此出现为晚期或非乳糖发酵剂。ONPG测试对于晚期乳糖发酵生物（如志贺氏菌Sonnei和一些大肠杆菌菌株）中的β-半乳糖苷酶活性很有价值。与乳糖发酵测试相比，ONPG测试以更高的速度和灵敏度检测酶β-半乳糖苷酶。OnPG磁盘用于检测β-半乳糖苷酶的存在，β-半乳糖苷酶是在乳糖发酵生物中发现的酶。ONPG（邻苯基β-D-半乳吡喃糖苷）是一种与乳糖结构相似的无合成化合物（半乳糖苷）。 ONPG能够比乳糖更容易进入细菌细胞，因为它不取决于渗透酶的存在。 如果有机体具有β-半乳糖苷酶，则该酶将拆分β-半乳糖苷键，释放O-硝基苯酚，这是一种黄色的化合物。 在存在钠离子的情况下，半乳糖苷酶的活性增加。 指示ONPG（邻苯基β-D-半乳吡喃糖苷）是一种与乳糖结构相似的无合成化合物（半乳糖苷）。ONPG能够比乳糖更容易进入细菌细胞，因为它不取决于渗透酶的存在。如果有机体具有β-半乳糖苷酶，则该酶将拆分β-半乳糖苷键，释放O-硝基苯酚，这是一种黄色的化合物。在存在钠离子的情况下，半乳糖苷酶的活性增加。指示
先前存在的干细胞异质性决定克隆对癌症驱动突变的采集的反应
2。ICREA，加泰罗尼亚研究与高级研究机构巴塞罗那，西班牙10号加泰罗尼亚。11 12 *这些作者对这项工作也同样贡献13＃铅接触：alejo.rodriguez-fraticelli@irbbarcelona.org 14 15摘要：16 17癌细胞，即使患有相同18个突变的患者，癌细胞也显示出广泛的表型变化。原始细胞的差异提供了潜在的解释，但是这些19种测定在传统上依赖于表面标记，缺乏克隆分辨率来区分20个茎和祖细胞的异质子集。为了应对这一21个挑战，我们开发了Strack，这是一个无偏的框架，纵向追踪22个克隆基因表达和膨胀动力学，并在获得23个癌症突变之前和之后。我们研究了两个不同的白血病驱动突变，即DNMT3A-24 R882H和NPM1CA，发现对这两种突变的响应在不同的干细胞状态下均为25个变量。具体而言，通常随时间越来越多的分化26个偏置干细胞可以有效地随两个突变扩展27。npm1c突变令人惊讶地逆转了克隆蛋白的内在偏置28，茎偏置的克隆会引起更加成熟的恶性29个州。我们提出了一个克隆的“反应规范”，其中预先存在的克隆状态30决定了不同的癌症表型潜力。31 32关键字：单细胞，癌症开始，原始细胞，谱系跟踪，DNMT3A，33 NPM1C，克隆造血症，髓样恶性肿瘤34 35 36亮点：37-单细胞在克隆级别的癌症开始（strack）。43 4438-离体扩展文化维持内在和可遗传的HSC异质性。39-预启示性突变增强了高输出干细胞的自我更新，40增加了其生存概率。41-转化突变重编程低输出干细胞命运到更成熟的42个恶性状态。
高级器官研究的生物工程方法
类器官应表现出必不可少的效果，包括器官特异性细胞类型，器官的功能和空间组织的结构。器官技术的出现和进展是由几个重要发现引起的（图1）。首先是从角质形成细胞和3T3成纤维细胞的共培养系统中观察到实际组织的形成。[4]自组织是组织的基本方面之一，首先是通过两种不同的方法观察到的，即重新进行分离的单个细胞的结构模式。[5,6]为结构组织建立3D培养方法始于细胞外矩阵（ECM）的发展。在1980年代后期，Bissell及其同事观察到，富含层粘连蛋白蛋白的凝胶可以用作地下膜，以分散和形态发生乳腺上皮细胞。[7,8]在1990年代，据报道，除了它们在物理支持中的主要作用外，ECM组成还可以通过与基于inte-grin的焦点粘附途径相互作用来调节基因表达。[9]最后，在2009年，Clevers组报告说，将单个肠干细胞嵌入ECM替代品中，产生了类似于天然肠道组织上皮的隐窝样结构，该结构是第一批类动物。[10]基于这些识别，包括谱系特异性遗传程序的生化线索已纳入了3D器官培养物中。已经提出了可自定义的水凝胶基质来形成内部网络概括通过释放形态剂，生长因子或形态抑制剂，多个研究组使用胚胎干细胞（ESC）或成年干细胞（ASC）迅速开发了各种器官模型；其中包括肠道，[10]胃，[11]肝脏，[12] pan-creas，[13]前列腺，[14]和脑[15]类器官。同时，几个小组设计了血管化技术，以体现在生理上接近其实际对应物的微环境。微流体系统，[16]内皮细胞包被的模块，[17]和血管内皮生长因子递送系统[18]已被证明是体外血管系统，可以促进氧气或营养物质转运到内部质量的类队。在2010年代后期，由于生物材料和生物材料的累积机制的累积信息以及“器官定制”的时代已经开始。
电力的基本原理
电力的基本原理如何产生电力是将其他形式的能量转化为电流。发电机在1831年，迈克尔·法拉迪（Michael Faraday）对电力和磁性的实验导致了第一个发电机。在发电机中，机械能通过在电线线圈内旋转磁铁而变为电能。磁铁的北极和南极之间的力线被线圈中的电线切割，这会在线圈本身中产生电流。电站中使用的电磁力是由许多覆盖的铜线缠绕在铁芯周围的。磁铁称为转子，线圈为定子。需要某种形式的机械能，例如蒸汽，水，气或风的运动才能保持磁铁的转动。这是通过将移动蒸汽，水，气或风的机械力应用到连接到轴的涡轮轮的机械力来完成的，后者又连接到磁铁。南非大多数现代电力站的煤炭电力，煤炭被燃烧以加热水并将其转化为蒸汽。蒸汽被定向到涡轮机的叶片上，使其旋转。又，这又旋转了线圈内的磁转子以产生电力。一旦蒸汽通过涡轮机，就必须冷却并冷凝。冷却过程将蒸汽转回水中，以便将其泵回锅炉进行加热。在锅炉中，它将再次变成蒸汽，并将重新启动周期。许多埃斯科姆的燃煤电站都建在煤矿旁边。将煤从矿山运到陆上传送带上的发电站。这节省了时间和金钱，并有助于降低电力成本。在核电站的情况下，原子的电力不是通过燃烧煤来加热水，而是通过核反应中释放的热量来加热水。通过控制铀原子的分裂速率可以增加或减少热量。这是通过所谓的“控制杆”来完成的，该功能与汽车的加速器的方式相似，这会导致汽车加速或减速。由高度纯化的水和硼组成的“主持人”，在初级电路中循环，也有助于控制反应性。主电路的热量被转移到单独的二级电路中，其中水变成蒸汽。使用第二电路中的水加热产生的蒸汽用于以与燃煤电站完全相同的方式旋转涡轮机。然后将蒸汽冷凝并返回以重复使用。
生物化学和微生物学系的课程...
BBT601生物化学：本课程探讨了包括蛋白质，脂质和碳水化合物在内的必需生物分子的作用，并介绍了核酸的介绍。学生检查蛋白质的结构，其功能，蛋白质纯化和表征的方法以及通过蛋白质工程的蛋白质功能改变。酶及其动力学和机制被详细介绍。本课程提供了无生命的化学世界与生物学生活世界之间的联系。3个学分BBT608高级生物化学和分子生物学：本课程着重于中间代谢以及碳水化合物和脂质在细胞功能中起的作用。此外，学生还检查核酸结构和功能，并研究重组DNA技术中使用的工具。特定主题包括糖酵解，克雷布的循环，氧化磷酸化；以及DNA复制，转录，翻译，基因调节，动植物中所需基因的靶向表达以及转录后基因沉默等RNA干扰（RNAI）。3个学分BBT615分子细胞生物学：课程将引入细胞生物学中用于研究细胞生长，操纵和评估的实验技术。成功完成本课程的学生将能够：i）将信号转导途径的复杂过程综合为大局。ii）分析与真核细胞周期调节有关的机制。iii）总结细胞的化学成分并比较生物合成途径。分析和批评原始研究文章。iv）解释如何将蛋白质和脂质转运到细胞器，膜和细胞外表面。在专业环境中介绍科学知识。3个学分BBT622微生物生物技术：本课程提供了有关微生物学及其与生物技术联系的最新信息。教学大纲将涵盖以下主题：i）微生物生物技术：污水和废水处理；异种生物化合物的微生物转化；病原体的检测方法；生物控制；微生物和食品生产微生物杀戮：巴氏杀菌，消毒和防腐剂；藻类生物技术。ii）细菌遗传学：细菌染色体的组织，原核DNA复制；基因表达和外染色体元素的原用转录和翻译和调节。iii）工业微生物发酵：微生物的隔离；菌株改善；可发酵底物；接种生产；工业发酵的轮廓。工程微生物和抗生素生产的发酵3学分
“不得再出口至俄罗斯”条款
条款是否有效？最后更新：2024 年 2 月 22 日第 12g 条旨在打击规避欧盟出口禁令的行为，更具体地说是打击出口到第三国的商品再出口到俄罗斯的情况。许多欧盟运营商已经在其合同中加入了“禁止再出口”条款，这是其基本尽职调查中的一项良好做法。第 12g 条将这种做法变成了某些敏感商品的法律要求，提高了商业谈判和关系背景下的法律确定性。此外，它还对那些将受制裁的欧盟商品转运到俄罗斯的非欧盟运营商产生了威慑作用，因为在未来，这会使他们面临合同处罚等风险。具体而言，第 12g 条要求欧盟出口商在其出口/销售/供应/转让或类似合同中插入“禁止再出口到俄罗斯”条款。这仅适用于特定类型的敏感商品，包括与航空、喷气燃料（法规附件 XI、XX）、枪支（法规附件 XXXV 以及 (EU) No 258/2012 法规附件 I）和共同高优先级物品 1（法规附件 XL）有关的商品。有关地理范围，请参阅问题 4。为确保其有效性，“禁止再出口到俄罗斯”条款必须包含适当的补救措施（见问题 5）。出口商不应将其产品出售给任何尚未准备在第 12g 条范围内的合同中加入“禁止再出口到俄罗斯”条款的非欧盟运营商。除了第 12g 条规定的义务之外，运营商还应建立强有力的尽职调查框架，以确保遵守制裁。委员会在 2022 年 4 月 1 日的通知2中表示，“鉴于规避风险，建议欧盟经济运营者采取充分的尽职调查措施，防止规避[对俄罗斯的制裁]”。它进一步指出，“建议出口商和进口商采取的尽职调查措施包括，例如，在进出口合同中引入条款，确保任何进出口商品不受限制。这些措施可以采取以下形式：例如，声明遵守此类规定是合同的基本要素，或合同条款，要求第三国进口商承诺不将相关商品出口到俄罗斯或白俄罗斯，也不将相关商品转售给任何未承诺不将相关商品出口到俄罗斯或白俄罗斯的第三方商业伙伴，如果后者将物品再出口到这些国家，则需承担责任。”
应对新西兰货运和供应链问题
• 描述可以更好地说明空运的国内或国际流动。由于进口价值的 21% 和出口价值的 16%，航空和空运货物的作用应在当前系统的描述中准确描述。第 13 页和第 16 页描绘供应链的地图完全没有标明空运，这些遗漏可能会低估机场和航空在供应链中的重要性。 • 因此，人们可能期望对“体积”流动（如视觉辅助工具中概述的那样）进行更深入的分析，而且对“价值”流动也进行更深入的分析。除了系统的体积驱动因素之外，更深入地了解系统的价值驱动因素将有助于制定更全面的战略，并且该战略与政府的低排放、高价值经济议程更加紧密地结合起来。例如，几个高价值行业完全依赖空运进口或出口来将产品推向市场，例如鲜鱼、樱桃或包括疫苗在内的冷链药品。 • 通过空运运输的出口或进口货物对经济产生的不成比例的价值（参考：“航空公司运输了我们出口的 16%……按价值计算，但按数量计算仅占 1%）通常取决于国内空运能力，以将新西兰地区与 AKL、WLG 和 CHC 的国际门户连接起来。因此，说“国内空运量非常小”可能会低估国内空运对我们经济的重要性，并且没有考虑到我们大部分国内空运货物的多式联运或补充性质，例如，冷冻鲑鱼出口通常用卡车运到奥克兰，装在与宽体飞机兼容的托运人建造的装置中，然后再空运国际——这可以是空运，也可以是卡车运输。 • 描述应概述冷链物流在供应链中的重要性，供应链的基础设施通常与标准供应链并行——我们的许多出口/进口不适合标准供应链，冷链可用性的短缺可能会削弱某些出口和/或关键投入。 • 该系统的大纲指出，“由于新西兰面积小、地理位置偏远，很难以有竞争力的价格获得可靠的国际运输服务，尤其是在国际供应链中断的情况下”，但未能说明新西兰旅游市场与国际航空货运能力之间的密不可分的联系。在旅游业繁荣时期，飞往新西兰的国际航空公司数量增加。这反过来又扩大了出口商（和进口商）的市场准入范围，改善了获得运力的机会，并降低了市场准入的总成本，因为出口商（和进口商）的航空货运成本通常由供需决定，即增加运力的市场供应