运来

合成的高密度脂蛋白传递肝脏X受体激动剂通过增强反向胆固醇转运来预防动脉粥样硬化

肝脏X核受体（LXR）激动剂是有希望的抗动脉粥样硬化剂，可增加胆固醇转运蛋白在巨噬细胞触及型巨噬细胞上的表达，从而导致胆固醇增加到内源性高密度脂蛋白（HDL）受体。HDL随后通过反向胆固醇转运的过程将废水胆固醇传递给肝脏，从而减少了动脉粥样硬化斑块。然而，由于脂肪酸和固醇合成增加，LXR激动剂降解触发不良的肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症。LXR诱导的肝毒性，药物溶解度差和目标患者种群中的内源性HDL受体的低水平限制了LXR激动剂的临床翻译。在这里，我们提出了一种通过封装在Syn thetic HDL（SHDL）纳米颗粒中的LXR激动剂T0901317（T1317）的双重抗动脉生成策略。SHDL在临床上被证明是胆固醇受体，导致动​​脉粥样硬化患者的斑块减少。此外，SHDL的疏水核心和内源性动脉粥样硬化靶向能力允许封装水不溶药及其随后递送到动脉粥样硬化。测试了SHDL的几种组成，以优化T1317的封装效率和T1317-SHDL对外排胆固醇的能力。优化的T1317-SHDL表现出来自巨噬细胞的更有效的胆固醇外排，相对于自由药物而言，促动障碍剂的靶向增强。T1317-SHDL药理功效的剂量低于先前对LXR剂的剂量，该剂量可能具有额外的安全益处。最重要的是，在载脂蛋白E缺乏症（APOE - / - ）动脉粥样硬化进展鼠模型中，T1317-SHDL与免费药物和空白SHDL相比，T1317-SHDL对动脉粥样硬化的抑制作用较高，高糖性血症副作用降低。此外，本研究中使用的空白SHDL纳米颗粒的既定临床制造，安全性和功效可以促进LXR负载的SHDL的未来临床翻译。