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使用计算和实验范式鉴定 SGLT2 抑制剂 Ertugliflozin 作为 COVID-19 的治疗药物
通过识别对 SARS-CoV-2 有效的已知药物，药物再利用可以加快药物开发过程。SARS-CoV-2 刺突蛋白的 RBD 结构域是一个有前途的药物靶点，因为它在病毒-宿主附着中起着关键作用。这些特定的结构域可以用小分子或药物靶向，以破坏病毒与宿主蛋白的附着。在这项研究中，使用虚拟筛选方法和计算化学方法筛选了 FDA 批准的药物库数据库。根据对接分数和结合能，五种药物被列入进一步分析的候选名单。进一步测试了这些选定药物的体外生物活性。计算研究的预测与药物对 RBD-ACE2 结合的实际抑制之间存在显着相关性。然后，我们进行了一系列研究，模拟 COVID-19 患者中看到的一些生物事件，例如 IL1β 的分泌、通过产生血栓调节蛋白呈现更具血栓性的内皮细胞以及肺部单核细胞等炎症细胞的积聚。在所有药物中，最有希望的药物是用于治疗 2 型糖尿病的 Ertugliflozin。该药物具有多种理想的特性，可能是立即用于治疗 COVID-19 的良好候选药物。
争端解决机制与人工智能之间的比较...
国际法院 (ICJ) 的成立是因为人们认为需要国际司法解决，而世界贸易组织 (WTO) 的成立则是为了通过降低关税和其他贸易壁垒来促进国际贸易。还考虑了每个机构的替代结构，以及通过案件解决争端的旧仲裁程序。当双方就问题达成一致但需要外部援助才能进一步进行时，双方自愿提交争端。作为一种司法解决，它具有约束力，可以允许第三方或非国家参与，是国际法庭的前身。在 WTO，一个目标是使用案例来测试概念点。将讨论争端解决的具体方面，包括规则和程序的应用以及实施和流程。将详细分析上诉机构 (AB) 的工作程序。另一个目标是尽可能与国际法院进行比较。将讨论管辖权、推理的司法方面、举证责任和证明标准等法律概念。将分析上诉机构 (AB) 对专家组建议和裁决的审查标准。比较两个组织之间的遵守和执行情况。当与本研究相关时，还将涉及经济和政治考虑。在国际法院，将评估司法克制和积极主义等概念的应用，包括在不同案件中发现的不一致程度。将研究可能导致或已经导致国际法院管辖权的国家之间不同类型的协议的含义，并评估其影响。将详细研究临时措施的模糊性。还将评估国际法院与联合国安理会的关系。考虑缺乏监督或执行，以及没有规定的遵守时间表。本论文将以各种未来建议结束。
秘鲁在2020年，秘鲁经济有望...
2020年，由于冠状病毒病（Covid-19）大流行的经济衰退，秘鲁经济衰退预计将签约12.9％（在2019年增长2.2％），其中秘鲁是世界上受到打击最严重的国家之一。秘鲁贸易伙伴之间的GDP减少严重削弱了外部需求；随着家庭支出减少和投资项目的中断，国内需求暴跌。使总需求的收缩更加复杂，经济遭受了严格锁定造成的生产关闭造成的重大供应冲击，严格的锁定持续了几个月。通过部署前所未有的扩张财政和货币套餐，试图试图缓冲国内需求的下降，并保持金融市场和支付系统的运作。5月，开始分阶段重新开放活动；但是到9月，复苏已经显示出弱化的迹象，而没有恢复危机前的水平。在11月，由于国内政治危机所带来的不确定性，这种情况进一步变得复杂。经济收缩造成了巨大的失业并侵蚀了公共财政。贬值的家用货币（SOL）受不确定性和利率下降的影响。经常账户赤字缩小了，因此，尽管外国投资流入和其他资本流出减少，但由于中央银行的干预，大量的公共债务问题使积累国际储备成为可能。另一方面，尽管SOL在一年中贬值，但通货膨胀仍留在目标范围内（约2.1％）。通货膨胀仍留在目标范围内（约2.1％）。
有效的批处理贝叶斯优化...
摘要 - Bayesian优化是模拟电路合成的有前途的方法。但是，贝叶斯优化框架的顺序性质显着限制了其充分利用现实世界计算资源的能力。在本文中，我们提出了一种通过多目标采集函数集合（MACE）进行有效的可行贝叶斯优化算法，以进一步加速优化过程。通过对改进概率（PI），预期改进（EI）和较低置信（LCB）的帕累托阵线进行抽样查询点，我们结合了最新的艺术习得功能的利益，以实现探索和剥削之间的精致折衷和无限限制的优化问题之间的脆弱交易。基于此批处理设计，我们进一步调整了约束优化问题的算法。通过将优化过程分为两个阶段，并首先关注找到初始可行点，我们设法获得了有关有效区域的更多信息，并可以更好地避免在不可行的区域周围采样。达到了第一个可行点后，我们通过对收购函数集合采用特殊设计的惩罚术语来赞成可行的区域。实验结果定量地表明，与批处理大小为15时，与差分进化（DE）相比，我们提出的算法可以将总体仿真时间减少到74倍（DE）。对于受限的优化问题，与基于加权的基于预期改进的贝叶斯优化（WEIBO）方法相比，我们提出的算法可以将优化过程高达15倍，当批处理大小为15时。
流感、呼吸道合胞病毒及其他呼吸道病毒监测报告
• 国家病毒参考实验室 (NVRL) 对 2023 年第 40 周至 2024 年第 2 周期间发现的 84 例流感阳性病例进行了基因鉴定。其中包括 70 个非哨兵呼吸道样本和 14 个哨兵 GP ARI 样本。其中，55 个对甲型流感病毒 (H3)、26 个对甲型流感病毒 (H1)pdm09 和 3 个乙型流感病毒/维多利亚病毒呈阳性。• 在全球范围内，最近检测到的所有甲型流感病毒 (H1N1)pdm09 均来自 6B.1A.5a 进化枝，因此引入了新的命名法，删除了前缀 6B.1A。 5a 进化枝已分裂为两个抗原性不同的簇：5a.1 进化枝携带氨基酸取代 D187A、Q189E，以北半球 2020-2021 疫苗病毒 A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019 为代表，而 5a.2 进化枝病毒携带氨基酸取代 K130N、N156K、A187D、L161I 和 V250A，以 2021/2022 和 2022/2023 北半球以及 2021/2022 南半球疫苗病毒 A/Victoria/2570/2019 为代表。 • 在爱尔兰，自 2022 年第 40 周以来表征的 A(H1)pdm09 流感病毒血凝素基因（n=26）全部归因于 5a.2a 进化枝，其中 13 个（50%）以 A/Sydney/5/2021 为代表，13 个（50%）与 AH1/Wisconsin/67/2022 病毒为代表的 5a.2a.1 病毒聚集在一起。 A/Sydney/5/2021 组携带与 A/Victoria/2570/2019 组相同的氨基酸替换，但具有额外的 HA1 K54Q、D94N、A186T、Q189E、E224A、R259K、T261A 和 K308R 替换，AH1/Wisconsin/67/2022 携带血凝素中的 P137S、K142R、D260E 和 T277A 替换。• 2023 年 9 月后收集的病毒的全球最新抗原分析发现，5a.2a 和 5a.2a.1 亚群中的大多数病毒都被针对 2024 南半球和 2023/2024 北半球流感疫苗株产生的雪貂抗血清有效抑制。这包括所有已测序的爱尔兰甲型流感病毒 (H1)pdm09，它们属于这些亚群，表明这些毒株在南半球和北半球季节都受到当前流感疫苗的良好保护。• 在全球范围内，最近检测到的所有甲型流感病毒 (H3) 都属于 3C.2a1b.2a 亚群，该亚群已分裂为两个亚群，即 3C.2a1b.2a.1 和 3C.2a1b.2a.2。新命名法删除了前缀 3C.2a1b.2a，将这些进化枝重命名为 1 和 2。具体来说，进化枝 2 进一步进化为进化枝 2a，该进化枝携带 Y159N、T160I (-CHO)、L164Q、N171K、S186D、D190N、P198S，并额外替换了 H156S 氨基酸，并以 A/Darwin/9/2021 病毒为代表，该病毒被推荐用于 2022/2023 北半球疫苗组合物。进化枝 2a 病毒进一步进化为亚进化枝 2a.1、2a.2 和 2a.3。具体来说，进化枝 2a.3a 和 2a.3a.1 自今年流感季节开始以来就一直在欧洲传播。 2a.3a 病毒携带氨基酸替代 E50K，以 A/Finland/402/2023 病毒为代表，而 2a.3a.1 病毒携带额外的 I140K，I223V氨基酸取代，以A/Thailand/8/2022病毒为代表。
评估 CRISPR/Cas9 基因组编辑对小麦病原菌 Parastagonspora nodorum 的功效
摘要背景：基因组编辑工具 CRISPR/Cas9 提供了一种产生靶向突变的有效方法，彻底改变了基因操作。该技术利用 Cas9 内切酶和向导 RNA (sgRNA)，它们相互作用形成 Cas9-sgRNA 复合物，通过引入双链 DNA 断裂来启动基因编辑。我们测试了 CRISPR/Cas9 方法作为促进小麦致病真菌 Parastagonospora nodorum 中各种反向遗传方法的有效性。结果：用 Cas9 蛋白和 sgRNA 转化 Parastagonospora nodorum 原生质体，以 Tox3 效应基因为靶点的预组装核糖核蛋白 (RNP) 复合物的形式转化。随后对 P. nodorum 转化子的筛选表明，筛选出的突变体 100% 被编辑。我们进一步测试了 RNP 复合物与含有 1 kb 同源侧翼 DNA 的 Tox3 -同源定向修复盒共转化时的功效。随后对所得转化子进行筛选，结果显示同源重组效率超过 70%。使用含有 50 bp 微同源侧翼的可选择标记的 Tox3 -同源定向修复盒进一步转化也实现了 25% 的同源重组效率。这些同源定向修复方法的成功表明 CRISPR/Cas9 适用于其他体内 DNA 操作方法，例如插入 DNA 和产生点突变。结论：这些数据突出了 CRISPR/Cas9 在加速 Parastagonospora nodorum 中无转基因基因敲除以及促进其他基因操作方法方面的巨大潜力。使用这些工具将大大减少评估疾病基因需求和进行功能研究以确定其作用所需的时间。关键词：CRISPR/Cas9、基因编辑、核糖核蛋白复合物、Parastagonospora nodorum
![arXiv:2204.05683v1 [cond-mat.mtrl-sci] 2022 年 4 月 12 日](/simg/g:\will\search\icon\source\8\8e077eb3d9ba3aa5baa9801d9e8aefa731cfdc4d.webp)
arXiv:2204.05683v1 [cond-mat.mtrl-sci] 2022 年 4 月 12 日
自从人类制造出第一批敲打工具以来，脆性材料中裂纹扩展的控制就一直是技术发展的一个方向。如今，各种各样的应用都依赖于裂纹扩展控制，从减轻损坏（例如玻璃屏幕或挡风玻璃受到撞击）到利用裂纹实现大距离整齐切割的工业过程。然而，实时研究裂纹是一项具有挑战性的任务，因为裂纹在通常不透明的材料中可以扩展至几公里/秒。在这里，我们报告了对沿硅单晶 (001) 平面以高达 2.5 公里/秒的速度扩展的裂纹的现场研究，使用 X 射线衍射兆赫成像和强时间结构同步辐射。所研究的系统基于 Smart Cut ™ 工艺，其中材料（通常是 Si）中的埋层被微裂纹削弱，然后用于在平行于表面的平面上以最小偏差（10 - 9 米）驱动宏观裂纹（10 - 1 米）。我们在此报告的结果首次直接证实了裂纹前沿的形状不受微裂纹分布的影响，这曾是以前基于断裂后结果的研究的假设。我们进一步测量了厘米宽视野内的瞬时裂纹速度，这以前只能从稀疏点测量中推断出来，并证明了 X 射线束局部加热的影响。最后，我们还观察了分离晶圆部件的裂纹后运动，这可以用气动和弹性来解释。因此，这项研究提供了对晶体材料中受控断裂扩展的全面了解，为超快速应变场扩展的原位测量铺平了道路。
CREditing：克氏锥虫基因调节工具
克氏锥虫的基因操作仍然是一个挑战，主要是因为缺乏可用且有效的分子工具。CRE-lox 重组系统是一种位点特异性重组酶技术，是一种广泛用于实现染色体或游离 DNA 中的条件性靶向缺失、倒位、插入、基因激活、易位和其他修饰的方法。在本研究中，CRE-lox 系统经过改进，以扩展当前用于这种难以操作的寄生虫的基因工具箱。为此，我们评估了通过电穿孔直接蛋白质递送 CRE 重组酶是否可以改善克氏锥虫中 CRE 介导的重组。CRE 重组酶与克氏锥虫组蛋白 H2B 的 C 端融合，H2B 携带核定位信号并在原核系统中表达。融合蛋白经过亲和纯化后直接引入上鞭毛体和组织培养衍生的锥虫中。这可以控制基因表达，如通过打开先前转染到寄生虫中的串联二聚体荧光蛋白报告基因所证实的，在高达 85% 的寄生虫中实现了 CRE 介导的重组。进一步测试了该系统关闭基因表达、去除整合到基因组中的可选择标记以及有条件地敲除与耐药性有关的硝基还原酶基因的能力。此外，CREditing 还可以控制组织培养锥虫中的基因表达，而锥虫比上鞭毛体更难转染。本研究中显示的克氏锥虫基因组操作的重大进展可供其他人使用，以帮助通过获得或丧失功能的方法更好地了解这种寄生虫。 2020 澳大利亚寄生虫学会。由 Elsevier Ltd. 出版。保留所有权利。
马什皮万帕诺亚格部落 2024 年气候行动计划
万帕诺亚格环境管理马什皮万帕诺亚格部落，又名“第一道光芒的人民”，12000 多年来一直居住在现在的马萨诸塞州。作为这片沿海地区的原始管理者，马什皮万帕诺亚格人与这片土地有着诸多文化、精神、环境和经济联系。当前的部落项目侧重于经济活力、环境完整性和文化韧性。这些项目包括：马什皮万帕诺亚格贝类养殖场，该项目改善了波波内塞特湾的水质；2012 年试点项目“土著青年科学——保护我们的家园”，该项目探索利用科学和传统生态知识在气候变化和人类发展面前保护马什皮万帕诺亚格部落的生态系统和家园。最后，新英格兰棉尾兔追踪项目旨在追踪部落土地上濒临灭绝的新英格兰棉尾兔种群。这个想法是，通过更好地了解我们周围世界的现状，主动解决方案将更容易实施，保护环境和未来几年依赖它的物种。2015 年夏天，部落进一步履行了对环境管理的承诺，深入研究了能源和气候行动领域，委托制定了能源和气候行动计划，并针对所有部落设施进行了能源基准研究。由于没有现有的内部能源、气候和温室气体减排政策，马什皮万帕诺亚格部落致力于遵守马萨诸塞州联邦于 2022 年通过的气候法。该法律规定的目标是：
系统评价
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种全球范围内普遍存在的自身免疫性疾病，其原因是患者对自身抗原的耐受性丧失。SLE 的全身症状众所周知，包括疲劳、发烧、肌痛、体重减轻、关节痛、关节炎、颧部皮疹和光敏性。这些症状往往掩盖了 SLE 对所有身体系统的影响，肾脏系统经常受到影响。如果不进行有效治疗，肾单位炎症可能会发展为终末期肾病和肾衰竭。目前，用于治疗狼疮性肾炎 (LN) 的药物包括硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、贝利木单抗、沃氯孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯和利妥昔单抗。然而，这些药物中的大多数都是标外使用，许多药物都有严重的副作用。随着人们开始研究抗糖尿病药物除了其原始用途之外的其他益处，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT-2) 抑制剂已开始因其在 LN 中的作用而受到研究。为了确定 SGLT-2 抑制剂对 LN 风险和进展的影响，进行了初步系统评价。共分析了 248 篇文章，其中选定了 6 篇。研究发现，SGLT-2 抑制剂可改善肾小球滤过率 (GFR)、减少蛋白尿和白蛋白尿，并减少炎症级联。探索 SGLT-2 抑制剂作为 LN 的治疗策略代表了一种有前途的创新方法来管理这种复杂的疾病。SGLT-2 抑制剂显示出除血糖控制之外的潜在益处。然而，由于这种治疗方法的新颖性和完成的研究有限，需要进一步测试以分析其在 LN 中的真正有效性。