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首创双特异性抗体-药物偶联物 (DM002)，靶向 HER3 和 MUC1 的近膜结构域
尽管新的抗癌药物不断进入市场，但 2021 年全球仍有超过 1000 万人死于癌症 1 ，其中肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌是中国和美国癌症相关死亡人数最多的疾病 2,3 。因此，迫切需要改进治疗干预措施。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，它利用单克隆抗体对癌细胞上表达的靶抗原的特异性，以实现强效细胞毒性有效载荷的靶向递送。最近，已经开发出针对两种肿瘤相关抗原 (TAA) 的双特异性 ADC (BsADC)，以进一步与其他目前可用的 HER3 mAb 一起扩增肿瘤 c。随后将这些 bsAb 通过蛋白酶可裂解的连接体与单甲基金圣草 E (MMAE) 结合，以获得一流的 BsADC 候选药物 DM002。 DM002 候选药物在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的多种 CDX 和 PDX 模型中表现出强大的抗肿瘤活性；最值得注意的是，DM002 候选药物在 BP0508 肺癌 PDX 模型中的表现优于基准 ADC。总之，这些数据表明 DM002 将成为 HER3 和 MUC1 同时表达肿瘤患者的有前途的治疗药物。
Sacituzumab govitecan 作为转移性三阴性乳腺癌的二线治疗——3 期 ASCENT 研究子分析
（新）辅助化疗后早期复发的三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者病情更具侵袭性。在 ASCENT 试验中，sacituzumab govitecan (SG) 是一种抗体-药物偶联物，由抗 Trop-2 抗体通过可水解连接体与 SN-38 偶联而成，与医生选择的单药化疗 (TPC) 相比，该药物在转移性 TNBC (mTNBC) 中取得了更好的疗效。在 468 名未发现基线脑转移的患者中，SG 组和 TPC 组分别有 33/235 和 32/233 名患者（均为 14%）在转移性环境中接受了一线治疗，并在（新）辅助化疗后 ≤ 12 个月内出现疾病复发。与 TPC 相比，SG 延长了无进展生存期（中位数 5.7 vs 1.5 个月 [HR, 0.41; 95% CI, 0.22 – 0.76]）和总生存期（中位数 10.9 vs 4.9 个月 [HR, 0.51; 95% CI, 0.28 – 0.91]），并且该亚组的可控安全性与总体人群一致。在这种二线治疗中，与后线治疗一样，SG 比常规化疗提高了 mTNBC 患者的生存率。
金属有机骨架的灵活性增强了气体分离并实现了量子筛选
摘要：柔性金属有机骨架 (MOF) 在外界刺激下会发生可逆的结构转变。某些 MOF 的一个有趣特性是它们能够响应特定客体而弯曲，从而实现选择性分离。在这里，我们介绍了 MUF-15-OMe ([Co 6 (μ 3 -OH) 2 (ipa-OMe) 5 (H 2 O) 4 ])，它是 MUF-15 的一种变体，由通过 5-甲氧基间苯二甲酸酯 (ipa-OMe) 配体连接的六核钴 (II) 簇组成。MUF-15 本身具有间苯二甲酸酯连接基，在吸收常见气体时不灵活。另一方面，MUF-15-OMe 在压力低于 1 bar 时会弯曲 CO 2 和 C2 烃类等气体，这由其气体吸附等温线中的不同步骤揭示。计算分析表明，潜在机制涉及骨架连接体中羧基之一的部分分离。通过在多元骨架中用间苯二甲酸酯配体替换部分 ipa-OMe，可以调节诱导骨架动力学所需的气压。MUF-15-OMe 的弯曲为吸附特定的额外气体分子打开了空间。这增强了 CO 2 和 N 2 的分离，并使得通过量子筛分能够区分 H 2 和 D 2。通过清楚地说明灵活性如何区分气体混合物，这项研究为使用动态 MOF 进行具有挑战性的分离奠定了基础。
利用抗体药物靶向 CD44 变体 5...
摘要 ◥ 肝内胆管癌 (ICC) 是第二大最常见的原发性肝癌类型。ICC 是最致命的恶性肿瘤之一，迫切需要新的治疗方法。研究表明，CD44 变体亚型（而非 CD44 标准亚型）在 ICC 细胞中选择性表达，为开发基于抗体 - 药物偶联物 (ADC) 的靶向治疗策略提供了机会。在本研究中，我们观察到了 CD44 变体 5 (CD44v5) 在 ICC 肿瘤中的特异性表达。CD44v5 蛋白在大多数 ICC 肿瘤（155 个中的 103 个）的表面表达。开发了一种靶向 CD44v5 的 ADC，H1D8 - DC（H1D8 - 药物偶联物），它包含一种人源化抗 CD44v5 mAb，该 mAb 通过可裂解的缬氨酸 - 瓜氨酸连接体与微管抑制剂单甲基金雀花碱 E (MMAE) 偶联。H1D8 - DC 在细胞表面表达 CD44v5 的细胞中表现出有效的抗原结合和内化。由于 ICC 细胞中蛋白酶 B 的表达量很高，该药物优先在癌细胞中释放，而不是在正常细胞中释放，因此在皮摩尔浓度下诱导强效细胞毒性。体内研究表明，H1D8 - DC 对 CD44v5 阳性 ICC 细胞有效，并在患者来源的异种移植模型中诱导肿瘤消退，而未观察到显著的不良毒性。这些数据表明 CD44v5 是一种
BT5528，一种针对 EphA2 的自行车毒素结合物 (BTC)
Bicycles® 是一种新型治疗剂：通过化学支架约束的双环肽，具有结构稳定性，因此具有与抗体相当的高亲和力和选择性。Bicycles 体积小（1.5-3 kDa），可快速渗透和渗出组织。Bicycles 是完全合成的，可通过简单结合形成双环毒素结合物，从而实现细胞毒性有效载荷的靶向递送。Ephrin 受体 A2 (EphA2) 是 Ephrin 受体家族细胞间连接蛋白的成员，在多种实体瘤中高度过表达，与预后不良有关。尽管该靶点具有价值，但针对 EphA2 (MEDI-547) 的抗体药物结合物的临床开发在出现严重不良事件（包括出血和肝毒性）后停止（Annunziata 等人，2013 年）。使用专有噬菌体展示肽技术鉴定了 EphA2 的自行车结合物，该技术由高度多样化的自行车噬菌体库组成，与可裂解的连接体和毒素结合形成自行车毒素结合物 (BTC)。BTC 体积小，与其他靶向细胞毒性方法（如抗体-药物结合物）相比具有显著优势，因为它具有快速渗出、更好的肿瘤渗透性和肾脏消除性。我们根据体内功效、耐受性和类药物特性，从 75 多个 BTC 中选出了候选 BTC BT5528。
用于脑网络分析的深度强化学习引导图神经网络
现代神经成像技术使我们能够将人脑构建为脑网络或连接体。捕捉脑网络的结构信息和层次模式对于理解脑功能和疾病状态至关重要。最近，图神经网络（GNN）良好的网络表征学习能力促使人们提出了相关的脑网络分析方法。具体而言，这些方法应用特征聚合和全局池化将脑网络实例转换为编码脑结构感应的向量表征，用于下游脑网络分析任务。然而，现有的基于 GNN 的方法往往忽略不同受试者的脑网络可能需要各种聚合迭代，并使用固定层数的 GNN 来学习所有脑网络。因此，如何充分释放 GNN 的潜力来促进脑网络分析仍然并非易事。在我们的工作中，提出了一种新颖的脑网络表征框架 BN-GNN 来解决这一难题，该框架为每个脑网络寻找最佳的 GNN 架构。具体来说，BN-GNN 采用深度强化学习 (DRL) 自动预测给定脑网络所需的最佳特征传播次数（反映在 GNN 层数中）。此外，BN-GNN 在八项脑网络疾病分析任务中提高了传统 GNN 性能的上限。© 2022 由 Elsevier Ltd. 出版。
有丝分裂纺锤体中协同微管和动粒动力学的双稳态和振荡
摘要。在有丝分裂纺锤体中，微管在中期通过捕获键附着在动粒上，微管解聚力引起随机染色体振荡。我们研究了纺锤体模型中的协同随机微管动力学，该模型由一组平行微管组成，这些微管通过弹性接头附着在动粒上。我们包括微管的动态不稳定性以及弹性接头对微管和动粒的作用力。采用基于福克-普朗克方程的平均场方法，对外力作用于动粒的单侧模型进行分析求解。该解建立了微管集合的双稳态力-速度关系，与随机模拟一致。我们推导出双稳态的接头刚度和微管数的约束。单侧纺锤体模型的双稳态力-速度关系导致双侧模型中的振荡，这可以解释中期随机染色体振荡（方向不稳定性）。我们推导出中期染色体振荡的连接体刚度和微管数的约束。将极向微管通量纳入模型，我们可以解释实验观察到的极向通量速度高的细胞中染色体振荡的抑制。然而，在存在极向喷射力的情况下，染色体振荡持续存在，但幅度减小，姊妹动粒之间有相移。此外，极向喷射力是必要的，以使染色体在纺锤体赤道处对齐，并稳定两个动粒的交替振荡模式。最后，我们修改了模型，使得微管只能对动粒施加拉力，从而导致两个微管集合之间发生拉锯战。然后，到达动粒后诱发的微管灾难是刺激振荡的必要条件。该模型可以定量再现 PtK1 细胞中动粒振荡的实验结果。
不同 MOF 和非 MOF 多孔材料对 SO2 吸附和分离的比较评估表明小孔径对低压吸收的重要性
从烟气中分离 SO2 的传统方法是用湿式石灰石洗涤或用胺基吸收剂处理。[6] 重油或煤燃烧产生的烟气通常含有 500-3000 ppm 的 SO2 ，使用这些成熟的方法可将其降低高达 95%。[7] 重要的是，<500 ppm 的痕量 SO2 仍残留在烟气中并排放到大气中。而且，这些残留的 SO2 会使 CO2 吸附剂失活或毒害选择性 NOx 氧化催化剂。[8–10] 因此，进一步降低烟气中的 SO2 含量具有重要的经济和环境意义。多孔材料对 SO2 的可逆物理吸附被视为进一步降低烟气中 SO2 的一种方法。目前，用金属有机骨架（MOF）进行 SO2 吸附引起了人们的浓厚兴趣。 [11–27] 金属有机骨架通常是微孔金属配体配位网络，具有均匀的孔隙率、低密度，并可通过有机连接体（即金属桥接配体）进行高度可调。[28] MOF 在作为吸附剂（特别是 N 2 、 H 2 、 CO 2 、 CH 4 等）用于未来的气体储存和气体分离 [29–31] 或有毒和污染气体的捕获方面的作用受到广泛研究。[32–38] 然而，MOF 通常不具有很高的化学和热液稳定性。[39] MOF 的优势显然在于它们的可设计性，尤其是它们可控的孔径和可修改的孔表面是无与伦比的，然而，其他多孔材料也可能具有良好的 SO 2 吸收特性。典型烟气混合物的主要成分是 N 2 或 CO 2 以及少量 SO 2 (500–3000 ppm)。[7] 对 SO 2 的亲和力优于 CO 2 和 N 2 ，这决定了高选择性，这对于实现高分离效率至关重要。有前途的材料还应具有较高的 SO 2 单气
Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)
概述 本文档介绍了 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 的使用。Enhertu 是 HER2 靶向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，可选择性地将化疗药物递送至 HER2 过表达的肿瘤细胞。肿瘤细胞内的溶菌酶对药物进行内化和细胞内连接体裂解，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。乳腺癌是一种由恶性（癌性）细胞组成的肿瘤，这些细胞开始在乳房中生长，并可能扩散（转移）到周围组织和身体的其他部位（美国癌症协会，2016 年）。乳腺癌通常采用多种方式治疗，包括手术、放射疗法、化疗和激素疗法的组合（美国国家癌症研究所，2019 年）。肿瘤的临床和病理特征会影响预后和治疗选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2，通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到 HER2 基因。HER2 基因的扩增后来与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。每年约有 255,000 名患者被诊断出患有浸润性乳腺癌，其中约五分之一的病例被归类为 HER-2 阳性。含有曲妥珠单抗和第二种非特异性细胞毒性药物的抗体药物偶联物能够更特异性地靶向 HER-2 癌细胞并发挥其抗肿瘤作用。Kadcyla 和 Enhertu 是目前市场上仅有的两种 HER2 导向抗体药物偶联物。Kadcyla 与微管蛋白抑制剂 emtansine 相关，而 Enhertu 与拓扑异构酶抑制剂 DXd 相关。FDA 批准的 Enhertu 适应症包括：
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 的使用。Enhertu 是 HER2 靶向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，可选择性地将化疗药物递送至 HER2 过表达的肿瘤细胞。肿瘤细胞内的溶菌酶将药物内化并裂解成细胞内连接体，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。乳腺癌是一种由恶性（癌性）细胞组成的肿瘤，这些细胞开始在乳房中生长，并可能扩散（转移）到周围组织和身体的其他部位（美国癌症协会，2016 年）。乳腺癌通常采用多种方式治疗，包括手术、放射疗法、化疗和激素疗法的组合（美国国家癌症研究所，2019 年）。肿瘤的临床和病理特征会影响治疗的预后和选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2，通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初，HER2 基因是在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到的。后来，HER2 基因的扩增与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。每年约有 255,000 名患者被诊断出患有浸润性乳腺癌，其中约五分之一的病例被归类为 HER-2 阳性。含有曲妥珠单抗和第二种非特异性细胞毒性药物的抗体-药物偶联物能够更具体地靶向 HER-2 癌细胞并发挥其抗肿瘤作用。Kadcyla 和 Enhertu 是目前市场上仅有的两种 HER2 靶向抗体-药物偶联物。Kadcyla 与微管蛋白抑制剂 emtansine 相关，而 Enhertu 与拓扑异构酶抑制剂 DXd 相关。FDA 批准的 Enhertu 适应症适用于治疗