XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System连蛋白
治疗诊断学 纤连蛋白的 B 域外结构域作为替代品......
1. 1. 高丽大学医学院，高丽大学医学院，九龙区，0830，韩国 4. ，大田，34141. 高丽大学医学院，西望，西北路，02841 08308
针对 HPV16/18 基因型的双价治疗性疫苗，由人类纤连蛋白额外结构域 A 与 HPV16/18 E7 病毒抗原之间的融合蛋白组成
摘要背景 将人乳头瘤病毒 (HPV) 衍生的抗原体内靶向树突状细胞可能构成针对宫颈癌的有效免疫治疗策略。在之前的研究中，我们已经证明鼠纤连蛋白 (mEDA) 的额外结构域 A 可用于将抗原靶向表达 Toll 样受体 4 (TLR4) 的树突状细胞并诱导强烈的抗原特异性免疫反应。在本研究中，我们生产了一种由人类 EDA (hEDA) 与 HPV16 和 HPV18 的 E7 蛋白融合而成的双价治疗性疫苗候选物 (hEDA-HPVE7-16/18)，并评估了其作为宫颈癌治疗性疫苗的潜力。材料和方法 制备了包含与 hEDA 融合的 HPV16 和 HPV18 病毒亚型的 HPV E7 蛋白的重组融合蛋白，并在体外测试了它们结合 TLR4 和诱导人单核细胞和树突状细胞产生肿瘤坏死因子-α 或白细胞介素 (IL)-12 的能力。在患有皮下或生殖器原位 HPV16 TC-1 肿瘤的小鼠中评估了疫苗与顺铂或 TLR3 激动剂分子聚肌苷酸-聚胞苷酸 (Poly IC) 或 Poly ICLC 联合使用的免疫原性和潜在治疗活性。结果 hEDA-HPVE7-16/18 原型疫苗与人 TLR4 结合并刺激人单核细胞衍生的树突状细胞的 TLR4 依赖性信号通路和 IL-12 产生。接种 hEDA-HPVE7-16/18 可诱导强烈的 HPVE7 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 反应，并消除 TC-1 肿瘤模型中已建立的肿瘤。通过将融合蛋白与顺铂或 TLR-3 配体 Poly IC 以及尤其是与稳定化类似物 Poly ICLC 结合，抗肿瘤效果显著提高。此外，hEDA-HPVE7-16/18+Poly ICLC 可诱导 100% 携带原位生殖器 HPV 肿瘤的小鼠完全肿瘤消退。结论我们的结果表明，这种治疗性疫苗制剂可能是一种有效的治疗方法，可治疗对当前疗法无反应的宫颈肿瘤。
STAG1 的脆弱性使 STAG2 缺乏的癌症中黏连蛋白的合成致死率上升
黏连蛋白亚基 STAG2 已成为人类癌症中反复失活的肿瘤抑制因子。最近的研究使用候选方法揭示了 STAG2 与其同源物 STAG1 之间的合成致死相互作用。为了系统地探究 STAG2 缺失下的遗传脆弱性，我们在同源细胞系中进行了全基因组 CRISPR 筛选，并确定 STAG1 是 STAG2 缺陷细胞中最突出和最具选择性的依赖性。使用可诱导的降解系统，我们表明 STAG1 蛋白的化学遗传降解会导致 STAG2 缺陷细胞中姐妹染色单体黏连性丧失和细胞快速死亡，而 STAG2 野生型细胞则不会受到影响。生化分析和 X 射线晶体学确定了与黏连蛋白复合物的 RAD21 亚基相互作用的 STAG1 区域。消除这种相互作用的 STAG1 突变会选择性地损害 STAG2 缺陷细胞的生存能力。我们的工作强调了 STAG1 的降解和抑制其与 RAD21 的相互作用是一种有前途的治疗策略。这些发现为开发 STAG1 导向的小分子以利用 STAG2 突变肿瘤中的合成致死性奠定了基础。
抗 EGFR 纤连蛋白双特异性化学自...
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2020 年 4 月 24 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.04.22.054338 doi：bioRxiv preprint