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药物靶标突变导致蛋白质-药物结合亲和力变化的计算研究
以及合成抗菌剂。尽管大多数感染仍可通过小分子药物治疗，但耐多药菌株已变得越来越普遍，对人类和动物的健康和福祉构成了严重威胁。许多其他病原体，如病毒、真菌和单细胞寄生虫，已对现有的药物库产生了部分或完全耐药性。靶向癌症疗法也面临同样的问题。这些药物的目的是通过靶向肿瘤特有的细胞生长和增殖机制来抑制肿瘤的生长；此类药物通常在治疗开始时效果很好，但肿瘤细胞逐渐对治疗产生耐药性。对抗癌化疗的耐药性也很常见。病毒、癌细胞和微生物对治疗产生耐药性的最普遍机制之一是作为分子药物靶标的蛋白质发生突变。3 氨基酸残基的单一替换就足以导致耐药性。认识到耐药性迟早会出现，我们需要开发出更好的治疗方案来避免耐药性。联合疗法在疗效和降低耐药性风险方面通常比单一药物表现更好，但也可能导致额外的副作用，并增加多种药物的毒性和药物间相互作用的风险。此外，一旦联合疗法因耐药性而失败，其他疗法的可用性就会受到限制。因此，迫切需要开发更适合对抗耐药性突变的新疗法。开发克服耐药性突变的新药需要了解导致耐药性的因素。在某些情况下，检查药物结合分子靶标的晶体结构就足以设想突变如何导致耐药性。然而，在许多情况下，情况更加复杂，因为突变残基并不位于药物附近，而且不清楚为什么会选择突变并导致耐药性。要充分解释突变对耐药性的影响，需要了解靶蛋白的动力学及其如何与药物结合。基于模拟的方法已经达到了足够准确的程度，可以深入了解此类过程并提供有关耐药性的线索。4 在某些情况下，这种模拟足以充分解释药物结合热力学的变化。在其他情况下，需要结合结构、生物物理和计算研究的数据。本文的目的是对用于此目的的方法进行概述。在从进化的角度简要介绍抗性突变后，详细讨论了结合亲和力（描述了用于估计这些亲和力的实验和模拟方法）。准确估计突变后的结合亲和力变化将大大提高我们设计更好药物的能力。不幸的是，这在许多情况下并不简单，在调查可用的计算方法后，本文详细讨论了当前的限制以及绊脚石。最后，介绍了一些使用模拟来更好地理解耐药性的案例研究。为了完整起见，在结论部分之前简要讨论了可能导致耐药性的其他因素。
斯皮尔伯格的《人工智能》中的世界毁灭与替代
支持这一假设的第二个证据是整部电影中反复出现的替代动态，其模式如下：机器人代替人类担任特定角色；机器人周围的人类将一些错误归咎于替代者；机器人被视为对人类群体遭受的某些不幸负有责任，于是开始淘汰机器人。主线剧情和次要剧情都是由替代引发的，其结果迟早会以悲剧收场 [2] 。主要情节（以替代为标志）本身并不适合用叙事因果关系来解释故事开始和结束之间星球状态的变化。然而，我们认为，在主题层面上，这些替代机制综合了导致世界毁灭的生活方式。正如我们将看到的，电影中指向这种关系的元素数量多得惊人。为了验证这一假设，我们使用了一种包含多个视角的方法：可能世界的解释学、勒内·吉拉尔的模仿理论和视听分析。“很抱歉，我没有告诉你这个世界。”这是莫妮卡·斯文顿在把大卫遗弃在森林前对他说的最后一句话。从那一刻起，机器人孩子周围的现实从温暖的家转变为残酷存在的敌意。莫妮卡提到的这个世界不仅仅是“物质世界”，它还表明了一个人体验现实的方式。世界是一个可能性系统。从广义上讲，这就是我们和莫妮卡所说的“世界”。体验具体事物的方式总是人类体验为世界，而不仅仅是物理世界或生物媒介（Zubiri 2010，第 166-201 页）。因此，当诺博士将大卫送往“狮子哭泣的世界尽头”——他的朝圣目的地时，可以理解的是，主角也正朝着边缘前进，不仅是物理空间的边缘，而且是存在空间的边缘，在那里他将遇到他的创造者霍比教授。这种世界观由祖比里、瓜尔迪尼（2014 年，第 15-43、70-82 页）或马林（2019 年，第 461-465 页）等人发展，我们在加西亚-诺布莱哈斯（2005 年，第 180、206-207、212 页）关于可能的诗意世界的理论提议中找到了它。帕维尔（1986 年）和埃科（1994 年，第 64-82 页）的文本中也有部分类似的方法。这种观点（我们可以称之为现象学-存在主义）从人类学和伦理学的角度理解虚构的世界：其中涉及的既不是外延验证（García Noblejas，2005，第 180 页），也不是逻辑命题（Pavel，1986，第 136 页；Eco，1993，第 176-178 页）。它不是关于自然主义意义上的物质宇宙距离的评估，而是它令人着迷地提供了关于意义的生活可能性，以及它们对塑造个人身份的贡献（García Noblejas，2005，第 17 页）。如果我们接受人工智能的叙事目的。由于人类行为（从伦理维度评估）而走向世界毁灭（在人类学而非宇宙学意义上），那么采用可能世界的视角似乎是合适的，因为它对斯皮尔伯格似乎暗示的世界意义很敏感。为了阐明人工智能中的世界形象，必须研究主要行动冲突中包含的最重要的问题，其中替代和替罪羊尤其突出。勒内·吉拉德的理论非常清楚这些问题（Girard，1989；2010；2012）。我们不会仅仅从模仿理论的角度分析斯皮尔伯格的作品，
斯皮尔伯格的《人工智能》中的世界毁灭与替代
支持该假设的第二个证据是整部电影中反复出现的替代动态，其模式如下：机器人取代人类担任特定角色；机器人周围的人类将一些错误归咎于替代者；机器人被视为对人类群体遭受的某些不幸负有责任，于是开始淘汰机器人。主情节和次要情节都是由替代引起的，其结果迟早会以悲剧收场 [2] 。主要动作（以替代为标志）本身并不适合叙事因果关系，无法解释故事开始和结束之间星球状态的变化。尽管如此，我们认为，在主题层面上，这些替代机制综合了导致世界毁灭的生活方式。正如我们将看到的，电影中指向这种关系的元素数量是压倒性的。为了验证这一假设，我们使用了一种包含多个视角的方法：可能世界的解释学、勒内·吉拉尔的模仿理论和视听分析。«很抱歉，我没有告诉你这个世界»。这是莫妮卡·斯文顿在把大卫遗弃在森林里之前对他说的最后一句话。从那一刻起，机器人孩子周围的现实从温暖的家转变为残酷存在的敌意。莫妮卡提到的这个世界不仅仅是“物质宇宙”的意思，它还表明了一个人体验现实的方式。世界是一个可能性系统。从广义上讲，这就是我们和莫妮卡所说的“世界”。体验具体事物的方式始终是人类作为世界而体验的，而不仅仅是作为物理宇宙或生物媒介（Zubiri 2010，第166-201 页）。因此，当诺博士将大卫送往“狮子哭泣的世界尽头”时，这是他朝圣的目的地，可以理解的是，主角也正走向边缘，不仅是物理空间的边缘，而且是存在空间的边缘，在那里他将遇到他的创造者霍比教授。这种世界观由 Zubiri、Guardini（2014 年，第页 15-43、70-82）或 Marín（2019 年，第页 461-465）等人提出，我们在 García-Noblejas（2005 年，第页 180、206-207、212）提出的可能的诗意世界理论中也发现了这一点。Pavel（1986 年）和 Eco（1994 年，第页 64-82）的文本中也部分采用了类似的方法。页 176-178）。这种观点（我们可以称之为现象学-存在主义）从人类学和伦理学的角度理解虚构世界：其中所涉及的既不是外延验证（García Noblejas，2005，第 180 页），也不是逻辑命题（Pavel，1986，第 136 页；Eco，1993，第它不是关于自然主义意义上的物质宇宙距离的评估，而是关于它关于意义的生命可能性的迷人提供及其对个人身份塑造的贡献（García Noblejas，2005，第 17 页）。如果我们接受人工智能的叙事目的。走向世界毁灭（在人类学而非宇宙学意义上）是人类行为的结果（在伦理维度上评估），这似乎是合适的采用可能世界的视角，因为它对斯皮尔伯格似乎暗示的这种世界意义很敏感。为了阐明人工智能中的世界形象，必须研究主要行动冲突中所包含的最重要的问题，其中替代和替罪羊尤为突出。勒内·吉拉尔的理论非常清楚这些问题（Girard，1989；2010；2012）。我们不会仅仅从模仿理论的角度分析斯皮尔伯格的作品，