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综述 深入了解胶质母细胞瘤 CAR-T 细胞疗法及其与其他疗法的联合应用进展
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的恶性原发性脑癌，现有治疗方法包括手术切除、术后放疗和化疗均对其具有耐药性，导致预后不佳且复发率高。因此，GBM急需新的治愈疗法。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法显著提高了血液系统恶性肿瘤患者的预期寿命，因此增加了将CAR-T细胞疗法应用于实体肿瘤的兴趣。在最近发表的研究中，指出由于GBM的解剖特点（血脑屏障和抑制性肿瘤微环境）和肿瘤异质性，实体肿瘤，尤其是GBM实现临床获益存在许多障碍。CAR-T细胞难以穿透血脑屏障，而诱导CAR-T细胞耗竭的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会削弱CAR-T细胞治疗反应。此外，在CAR-T细胞治疗的压力下，肿瘤异质性和肿瘤可塑性驱动肿瘤进化和治疗耐药性，例如抗原逃逸。尽管如此，科学家们仍在努力寻找克服这些障碍的策略，包括新颖的CAR-T细胞设计和区域递送。例如，多抗原靶向CAR-T细胞的结构可以使CAR-T在肿瘤TME中富集并消除丰富的肿瘤细胞以避免肿瘤抗原异质性。此外，与免疫调节剂和一个或多个刺激结构域配对，不同代CAR-T细胞的结构和制造方面的创新提高了功效和持久性。而单一CAR-T细胞治疗的临床生存获益有限。与单一CAR-T细胞治疗相比，联合疗法补充了治疗模式。组合治疗方法通过调节肿瘤微环境、优化 CAR 结构、将 CAR-T 细胞靶向肿瘤细胞、逆转肿瘤免疫逃逸机制来巩固 CAR-T 细胞疗效，并代表了一条有希望的治疗 GBM 的途径，这是基于多项令人印象深刻的研究。此外，据报道，在临床前和临床试验样本中，通过将有效的疗法与 CAR-T 细胞相结合也取得了令人兴奋的结果，激发了人们探索联合疗法的抗肿瘤功能的灵感。总之，本研究旨在总结 CAR-T 细胞疗法的局限性，并介绍增强 CAR-T 细胞功能的新策略，并展望治疗组合的潜力。关键词：CAR-T、GBM、新策略、治疗组合
1 WHO SARS-COV-2变体的标签风险评估...
2025年2月3日的LP.8.1的初始风险评估是SARS-COV-2变体，源自JN.1 Descendent sineage kp.1.1.3，最早收集的样本于2024年7月1日。lp.8.1是WHO追踪的七个vum之一，并于2025年1月24日被指定为VUM [1,2]。与最新且当前主要的SARS-COV-2变体KP.3.1.1和XEC相比，LP.8.1具有以下其他峰值突变：S31-（仅XEC仅XEC），F186L，R190S，R190S，R346T，R346T，V445R和K1086R。V445R突变已显示可增强与HACE2的结合亲和力，从而有可能增加变体的传播性[3]。另外，使用伪病毒，LP.8.1显示出与XEC相当的强体弹性弹性，有效地通过广泛的抗体进行了中和，包括一些3类单克隆抗体[3]。由于XEC已被证明有限从JN.1或KP.2 mRNA增强疫苗[4-6]的免疫逃逸[4-6]，预计LP.8.1将在与这些疫苗的免疫反应中具有相似的免疫反应水平。
高性能多路复用药物门控 CAR 电路
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞可以彻底改变癌症医学。然而，过度激活、缺乏肿瘤特异性表面标志物和抗原逃逸阻碍了 CAR T 细胞的发展。需要一种由临床批准的药物调节的多抗原靶向 CAR 系统。在这里，我们介绍了 VIPER CAR（多功能蛋白酶可调节 CAR），这是一组用病毒蛋白酶结构域设计的可诱导 ON 和 OFF 开关 CAR 电路。我们使用 FDA 批准的抗病毒蛋白酶抑制剂在异种移植肿瘤和细胞因子释放综合征小鼠模型中建立了它们的可控性。此外，我们将 VIPER CAR 与其他药物门控系统进行了对比，并展示了一流的性能。我们使用 ON VIPER CAR 和 OFF 来那度胺-CAR 系统展示了它们的体内正交性。最后，我们通过结合各种 CAR 技术设计了几个 VIPER CAR 电路。我们的多路复用、药物门控 CAR 电路代表了 CAR 设计的下一个进展，能够通过先进的逻辑和调节来增强 CAR T 细胞疗法的安全性。
利用大鼠异种移植模型系统改进临床前抗癌研究
田纳西大学的 Ramesh Narayanan 博士领导的研究小组试图开发针对雄激素受体 (AR) 的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的新疗法。由于睾酮不依赖，CRPC 的进一步生长依赖于 AR 活性，因此传统方法（如 FDA 批准的恩杂鲁胺）在其配体结合域 (LBD) 上竞争性拮抗 AR 以限制其活性。然而，突变的 LBD、AR 剪接变体 (AR-SV) 和增加的 AR 表达已在临床上得到广泛记录。(4) 患者体内这些异常的 AR 表达谱与短暂治疗期间药物耐药性的产生以及药物反应失败相对应。为了避免这种情况，Narayanan 博士的团队开发了小分子，可以降解 AR 以防止逃逸表型。第二代分子 UT-34（图 1）表现出良好的药代动力学，能够有效下调野生型（WT）和耐药细胞培养系统中的 AR，其中包括突变 LBD AR、AR-SV 和/或显著的 AR 扩增。
Michigan Department of State Offense Code Index
交通违法行为代码索引 A 组指示符，未获得 3020 能力受损-饮酒，操作时 1200 能力受损-吸毒，操作时 1210 能力受损-组合，操作时 1220 事故，未出示驾照 PI 1610 事故，未停车/识别 1630 PD 事故后 事故，未停车/识别 1610 PI 事故后-轻罪 事故，未停车/识别 1600 PI 事故后-重罪 事故，未提供援助 1660 事故，未报告 1650 事故，在 PD 提供虚假信息 1630 事故，在 PD 肇事逃逸 1630 事故，在 PI 肇事逃逸 1610 事故，离开 PD 现场 1630 事故，离开 PI 现场 1610 援助，未提供事故发生后 1660 酒类，车内有开口容器 1300 酒精含量 .04<.08 % 驾驶 1230 商用车，酒精含量，21 岁以下 1240 酒类，21 岁以下人士 1360 购买/饮用/持有 巷道，未从 2640 停车 巷道，未从 2640 让行 巷道，用作直通街道 2500 允许无证驾驶 3280 允许酒类影响下驾驶 6450 船只 允许酒类影响下驾驶 7450 雪地摩托 允许驾照被吊销/撤销 1341 驾驶 允许驾照被吊销/撤销 1343 导致死亡 允许驾照被吊销/撤销 1342 导致严重伤害 允许醉酒驾驶 1344 导致死亡 允许醉酒驾驶 1345 导致严重伤害 修改驾驶执照 3260更改驾照，展示/持有 3260 更改车牌 3600 更改车辆文件 3600 更改车辆登记/所有权 3600 黄灯，行驶 2440 另一人，展示/借出驾照 3250 接近交通，干扰 2660 分配的车牌，由 9180 新登记申请的持有人分配 附件，无特殊驾驶 3050 汽车，兜风 1510 汽车，非法驾驶离开 1500 汽车，非法驾驶离开 1510 意图盗窃 汽车用于犯重罪 1430 汽车用于谋杀 1420 避开路障 2500 避开、转让、没收 9160 B 组指定者，未能获得 3020 路障，四处行驶 2500
金属 - 苯酚网络作为可调缓冲系统
pH响应性聚合物显示的缓冲效应最近在纳米医学和水处理等各种领域引起了人们的关注。但是，创建可以容易集成在现有材料中的模块化和多功能聚合物的库仍然具有挑战性，因此限制了受缓冲能力启发的应用程序。在此，我们建议将金属 - 苯酚网络（MPN）用作可调缓冲系统，并通过机械研究表明，它们的缓冲效应是由pH响应，多价金属 - 苯苯酚协调驱动的。由于这种超分子相互作用，MPN的缓冲能力分别比聚电解质复合物和商业缓冲液溶液表现出〜2倍和四倍。我们证明了沉积后将MPN缓冲效应保留在固体支撑上，从而使环境pH值稳定1周。此外，通过对膜使用不同的金属和配体，可以调节涂层纳米颗粒的内体逃逸能力，在此导致更高的缓冲能力导致更大的内体逃逸。这项研究构成了开发未来金属有机缓冲材料的基本基础。
开发快速光激活周围神经修复技术
大间隙（大于三厘米）周围神经损伤通常伴随受伤军人的广泛多重创伤。由于广泛的创伤和/或截肢，这些患者可能无法接受标准的微外科手术植入自体移植。因此，确实需要替代程序来改善受伤军人的功能恢复。自体移植的替代品，包括来自尸体组织的加工同种异体移植，通常不适用于大于三厘米的神经间隙。缝合连接可通过针伤、异物反应、炎症、疤痕和感染抑制神经再生。麻省总医院（马萨诸塞州波士顿）和沃尔特里德国家军事医疗中心（马里兰州贝塞斯达）的研究人员开发了一种无缝线方法，其中光能将含有光活性剂的生物相容性神经包裹物粘合在神经/移植物连接处。这种防水密封可防止轴突逃逸和对刺激神经再生很重要的生长因子泄漏，有助于形成最佳再生环境。
糖基化靶向
免疫治疗在肿瘤治疗中展现出巨大的潜力，然而即使借助免疫检查点抑制剂等技术的介入，肿瘤依然可以实现免疫逃逸，导致治疗反应率较低。异常糖基化是癌症一个公认的显著特征，肿瘤细胞表面形成复杂的“糖密码”，可能影响免疫系统对肿瘤的监测能力，进而影响抗肿瘤免疫反应。因此，异常糖基化成为免疫治疗的一个有希望的靶点。近期许多研究表明，靶向糖基化可以重塑肿瘤微环境（TME），促进免疫反应，从而提高免疫治疗的效果。本文综述了糖基化在TME中影响抗肿瘤免疫功能的方法，并综合了靶向糖基化在免疫治疗中的最新研究进展。希望通过阐明糖基化的基本规律和生物学内涵，使研究者能够深入解析其影响免疫代谢调控网络的作用机制，为促进糖基化密码子的临床应用提供理论工具。
RNA递送的脂质纳米颗粒的视角
摘要在过去的二十年中，脂质纳米颗粒（LNP）在纳米医学，生物技术和药物递送领域中演变为有效的生物兼容和可生物降解的RNA递送平台。它们是新型的bionanomatials，可用于封装广泛的生物分子，例如mRNA，如Covid-19-19s mRNA疫苗的当前成功所证明的那样。因此，重要的是要对RNA传递的LNP进行观点，这进一步为希望在基于RNA的LNP领域工作的研究人员提供了有用的指导。此视角首先将制备LNP的方法提出来，然后引入关键表征参数。然后，总结了研究LNP的体外细胞实验，包括细胞选择，细胞活力，细胞缔合/摄取，内体逃逸及其功效。最后，讨论了动物选择，给药，剂量和安全性及其治疗功效方面的体内动物实验。作者希望这种观点可以为进入基于RNA的LNP领域的研究人员提供宝贵的指导，并帮助他们了解基于RNA的LNPS所需的关键参数。
血管正常化：重塑卵巢癌的肿瘤微环境并增强抗肿瘤免疫力
卵巢癌仍然是一种具有挑战性的疾病，治疗方法有限，预后不良。肿瘤微环境 (TME) 在肿瘤生长、进展和治疗反应中起着至关重要的作用。TME 的一个特征是异常的肿瘤血管，这与血液灌注不足、缺氧和免疫逃逸有关。血管正常化是一种旨在纠正异常肿瘤血管的治疗策略，它已成为重塑 TME、增强抗肿瘤免疫力和与卵巢癌免疫治疗协同作用的一种有前途的方法。这篇综述文章全面概述了血管正常化及其在卵巢癌中的潜在影响。在这篇综述中，我们总结了抗血管生成和免疫调节之间复杂的相互作用，以及 ICI 联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用。本综述中讨论的令人信服的证据有助于不断增长的知识体系支持使用联合疗法作为卵巢癌有希望的治疗模式，为进一步的临床开发和优化这种治疗方法铺平了道路。