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抗病毒逆转录酶的从头基因合成
摘要：细菌使用多种免疫系统来抵御病毒感染，其中许多免疫系统可以感知和靶向外来核酸。防御相关逆转录酶 (DRT) 系统通过利用 DNA 合成为这种免疫策略提供了一个有趣的对照点，但其 DNA 产物的身份和功能仍然很大程度上未知。我们在此展示了 DRT2 系统执行一种前所未有的免疫机制，该机制涉及通过非编码 RNA (ncRNA) 的滚环逆转录进行从头基因合成。对 DRT2 表达细胞中 RT 相关 RNA 和 DNA 配体的无偏分析表明，逆转录通过程序化模板跳跃到 ncRNA 上产生串联的 cDNA 重复序列。然后噬菌体的存在会触发第二链 cDNA 合成，从而产生长双链 DNA。值得注意的是，这种 DNA 产物被高效转录，生成信使 RNA，该 RNA 编码无终止密码子的、永无止境的 ORF（neo），其翻译会导致强大的生长停滞。系统发育分析和对各种 DRT2 同源物的筛选进一步揭示了滚环逆转录和 Neo 蛋白功能的广泛保守性。我们的工作突出了通过 RNA 模板基因创建优雅地扩展了基因组编码潜力，并挑战了沿基因组 DNA 一维轴编码遗传信息的传统范式。
-HIV-1-逆转录酶 - 基因相关的突变...
在卢旺达进行的研究研究了HIV-1逆转录酶（RT）基因的突变，该突变导致对两种广泛使用的药物，拉米夫丁（3TC）和Emtricitabine（FTC）的抗性。这两种核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS）是HIV患者的抗逆转录病毒治疗（ART）方案不可或缺的。该研究旨在确定赋予抗性，探索3TC和FTC之间的交叉抗性的特定突变，并评估这些突变如何影响治疗的有效性。Zhang的发现强调了M184V/I突变的重要性，这是两种药物之间耐药性和交叉抗性的主要原因。该研究还涉及病毒适应性成本和对治疗方案的影响。
表征 retron Efe1 逆转录酶与 ncRNA 的相互作用
逆转录子是多种多样的细菌抗噬菌体防御系统。逆转录子操纵子由逆转录酶、辅助蛋白和作为逆转录引物和模板的结构化非编码 RNA 组成。逆转录子目前正在开发成细菌、植物和哺乳动物细胞中的新基因编辑工具。Finkelstein 实验室发现的一种新逆转录子系统 Efe1 在哺乳动物细胞中的基因编辑率高于目前的逆转录子基因编辑标准 Eco1。发现 Efe1 优于 Eco1 的原因可以阐明逆转录子功能背后的分子机制。在这里，我研究了 Efe1 逆转录酶，并使用低温电子显微镜重建了其 RT-msDNA 复合物的 3.9 Å 密度图。Efe1 复合物与 Eco1 复合物非常相似，只是它是一种单体，并且其 msDNA 具有比 Eco1 更刚性的 DNA 茎环。在没有同源 ncRNA 的情况下，Efe1 逆转录酶溶解度急剧下降。 Efe1 逆转录酶也可被 Eco1 ncRNA 溶解并产生 Eco1 msDNA。Efe1 逆转录酶中催化残基的突变会消除 msDNA 的产生并降低溶解度。这些发现有助于了解逆转录酶与 ncRNA 的相互作用，从而决定正确的蛋白质折叠，并为未来单独纯化逆转录酶提供一些指导。
具有不受束缚的逆转录酶和环状 RNA 模板的分裂引物编辑器
Es 可实现删除、插入和碱基替换而不会造成双链断裂 1 。然而，目前的 PE2、PE2* 和 PEmax 效应物（nCas9 与 Moloney 鼠白血病病毒 RT（M-MLV RT）的融合）1 – 3 > 6.3 千碱基 (kb)，超出了 AAV 的包装能力。高产量生产如此大的蛋白质或 mRNA（用于核糖核蛋白 (RNP) 或 RNA 递送）也是一项挑战。尽管一些拆分策略已用于递送 Cas9 相关基因组编辑工具 4 ，包括拆分内含肽 5 – 7 和 MS2（参考文献 8 – 10）或 SunTag 11 系链，但大多数拆分方法才刚刚开始应用于 PE 2、12、13。这些元素增加了 PE 系统的尺寸、分子复杂性以及生产和递送负担，并且限制了 PE 开发的组合吞吐量（即核酸酶和 RT 成分的混合和匹配）。pegRNA 优化对于有效的引物编辑也很重要。当前的 pegRNA 是一种结合 RNA，由 sgRNA 和包含 RT 模板 (RTT) 和引物结合位点 (PBS) 的 3′ 延伸组成。尽管在 PE 系统中整合 RNA 分子很简单，但由于 PBS 和间隔区之间不可避免的碱基配对以及潜在的 RTT-支架相互作用，它容易发生 RNA 错误折叠。最后，pegRNA 中的 3′ 末端延伸暴露在外，易受核酸酶降解，这可能会损害 pegRNA 的完整性。虽然 3′ 末端二级结构提高了 pegRNA 的稳定性 14 ，但仍需要进一步努力减少 pegRNA 的错误折叠和不稳定性。
基于机制的模型中对人端粒酶逆转录酶候选疗法的桥接反应
治疗性癌症疫苗是新型免疫治疗药，旨在改善其他免疫疗法的临床结果。然而，其成功的临床发育仍然存在障碍，模型知识的药物开发方法可能会解决这种障碍。UV1是一种基于端粒酶的治疗癌疫苗候选者，正在在I期临床试验中针对多种指示进行研究。我们使用非线性混合效应建模技术开发了一种基于机制的模型结构，该结构基于纵向肿瘤大小（最长直径的总和，SLD），UV1特异性免疫学评估（刺激指数，SI，SI）和包括UV1阶段I的IIA IIA（NS iiA IIA IIA）（包括非ung cancer canter）的UV1特异性免疫学评估（刺激指数，SI）（刺激指数，SI）（OS）（OS）（OS）（OS）。黑色素瘤（MM）患者。最终结构包括机械肿瘤生长动力学（TGD）模型，该模型描述了观察UV1特异性免疫反应（SI≥3）的可能性和OS的事件时间模型。机械TGD模型解释了疫苗肽，免疫系统和肿瘤之间的相互作用。在NSCLC和MM患者中，模型预测的UV1特异性效应子CD4 + T细胞分别为103和154天诱导肿瘤收缩。观察UV1特异性免疫反应的可能性主要由模型预测的UV1特异性效应子和内存CD4 + T细胞驱动。分别确定了NSCLC和MM患者OS降低的主要预测指标，高基线SLD和较高的相对增加。我们的模型预测强调了其他维护剂量，即UV1给药更长的时间，可能会导致持续的肿瘤大小收缩。
发现MK-8527，一种长效HIV HIV核苷逆转录酶易位抑制剂
•尽管墨西哥第二代Intis的广泛使用，尤其是自2019年Bictaf被用作第一线治疗，而在许多开关策略中，失败的数量受到限制。•仅在27个月内提交了对我们参考实验室的集成酶耐药性的20/100的20/100，在整合酶基因中具有主要突变。•在大多数Insti失败中都存在突变体R263K，当未检测到以前的Insti失败•始终与M50I相关的BIC失败时始终与M50I相关联，在BIC失败的情况下•R263K加上M50L集成酶RAMS的组合与失败处于失败时的病毒量低有关•与多次ARV治疗（2或更多）与RAM的失败无关或与RAM相关的失败•DT与RAM的失败无关。集成酶电阻在RT中显示M184V。
使用 cas 定向 LINE-1 逆转录酶进行大型遗传有效载荷的定向插入
一个困难的基因组编辑目标是大型遗传构建体的位点特异性插入。我们在此描述了 GENEWRITE 系统，其中 Cas 内切酶的位点特异性靶向活性与人类逆转录转座子 LINE-1 的 ORF2p 蛋白的逆转录酶活性相结合。这是通过提供两种 RNA 来实现的：一种靶向 Cas 内切酶活性的向导 RNA 和一种编码所需插入的适当设计的有效载荷 RNA。我们使用大肠杆菌作为开发和部署的简单平台，表明通过适当的有效载荷设计和辅助蛋白的共表达，GENEWRITE 可以使用所述方法将大型遗传有效载荷插入精确位置，尽管存在脱靶效应。基于这些结果，我们描述了在更复杂的系统中实施 GENEWRITE 的潜在策略。