XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System递增
首次人体 1a 期剂量递增研究，BGB-...
BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）单药治疗和与氟维司群或来曲唑联合治疗转移性 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的首次人体 1a 期剂量递增研究 作者：Timothy A. Yap、1 Gerald Falchook、2 Jennifer Man、3 Dhanusha Sabanathan、4 Robert Wesolowski、5 Ildefonso Rodriguez-Rivera、6 Hui Gan、7 Gilbert Y. Wong、8 Yaxi Chen、9 Shiyang Wang、8 Hao Zheng、8 Shom Goel 10 附属机构：1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿；2 美国科罗拉多州丹佛 Health One 莎拉坎农研究所 (SCRI)；3 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心； 4 麦考瑞大学，麦考瑞公园，新南威尔士州，澳大利亚；5 詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所，美国俄亥俄州哥伦布市；6 NEXT 肿瘤科，美国德克萨斯州圣安东尼奥市；7 奥斯汀医院，海德堡，维多利亚州，澳大利亚；8 百济神州美国公司，美国加利福尼亚州圣马特奥市；9 临床开发，百济神州（北京）有限公司，中国北京；10 彼得麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本 摘要背景：尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 已获准用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC)，但患者在接受当前治疗时可能会产生耐药性和毒性。 BGB-43395 是一种强效且选择性强的 CDK4i，表现出临床前抗肿瘤活性，CDK4 覆盖率更高，对 CDK4 的选择性高于 CDK6，从而最大限度地减少了脱靶毒性和潜在毒性相关的剂量减少/停药。我们在此介绍正在进行的首次人体 1a 期剂量递增、开放标签、多中心试验的初步结果，该试验对 BGB-43395 进行了单药口服治疗，用于晚期实体瘤患者（A 部分），或作为联合治疗的一部分，用于 2L+ HR+/HER2- BC 患者（NCT06120283）。方法：符合条件的患者年龄≥18 岁，经组织学或细胞学证实患有与 CDK4 依赖性相关的晚期、转移性或不可切除的实体瘤。允许的既往治疗包括：对于 HR+/HER2- BC 患者，在辅助治疗或晚期转移性治疗中接受 ≥2 线治疗，包括内分泌治疗 (ET) 和 CDK4/6i；对于 HR+/HER2+ BC 患者，接受 ≥2 线 HER2 靶向治疗；对于其他晚期实体瘤患者，接受标准治疗。主要目标是评估 BGB-43395 作为单一疗法或与氟维司群或来曲唑联合治疗的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量或最大给药剂量以及推荐的扩增剂量。次要终点是评估研究者根据 RECIST v1.1 评估的药代动力学和初步抗肿瘤活性。结果：截至 2024 年 5 月 20 日，共有 23 名患者（A 部分 17 名 [包括 6 名 HR+/HER2- BC]、B 部分 3 名、C 部分 3 名）参加了该研究的持续剂量递增部分。总共有 7 个剂量组（A 部分 5 名，B 部分 1 例，C 部分 1 例）。在 A、B 和 C 部分中，分别有 14/17 (82.4%)、2/3 (66.7%) 和 3/3 (100%) 例患者患有转移性疾病。A 部分所有患者既往治疗线数中位数（范围）为 3.0 (1-10)（A 部分 6 名 HR+/HER2- 患者为 3.5 [2-10]），B 部分为 4.0 (2-8)，C 部分为 4.0 (1-5)。A、B 和 C 部分中的 12 名 HR+/HER2- BC 患者均接受过 CDK4/6i、ET 和化疗 (CT)，C 部分中有 1 名患者未接受 CT。 TEAE 发生在 A、B 和 C 部分中分别有 15/17 (88.2%)、1/3 (33.3%) 和 0 名患者，主要为 1 级和 2 级。对于所有 23 名患者，最常见的 TEAE 是腹泻（12/23；52.2%；1 名患者 3 级）、恶心（7/23；30.4%；所有 1 级和 2 级）、贫血（3/23；13.0%；1 名患者 3 级）、疲劳（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）和呕吐（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）。 23 名患者中 14 名 (60.9%) 发生了治疗相关不良反应（A 部分 13 名、B 部分 1 名、C 部分 0 名），主要为 1 级和 2 级，但
Cereno Scientific 宣布启动新型 HDAC 抑制剂 CS014 I 期试验的多次递增剂量 (MAD) 部分
Cereno Scientific 开发创新疗法，用于治疗医疗需求尚未得到满足的疾病。主要候选药物 CS1 是一种 HDAC 抑制剂，可作为表观遗传调节剂，具有降压、逆转重塑、抗纤维化、抗炎和抗血栓形成等特性。CS1 正在开发中，作为严重且危及生命的罕见疾病肺动脉高压 (PAH) 的疾病改良疗法。IIa 期试验评估了 CS1 对 PAH 患者的安全性、耐受性和探索性疗效，结果表明 CS1 安全、耐受性良好，并对探索性临床疗效参数产生了积极影响。CS1 研究数据与临床前信息一致，可逆转病理重塑。与全球医疗保健公司 Abbott 达成的合作协议允许 Cereno 在试验中使用其尖端技术 CardioMEMS HF 系统。扩展访问计划使完成 IIa 期试验的患者能够在没有可比替代治疗方案的情况下使用 CS1。 CS1 在美国和欧盟均拥有孤儿药资格。处于 I 期开发的 HDAC 抑制剂 CS014 是一种新型化学实体，正在开发用于治疗罕见疾病特发性肺纤维化 (IPF)。HDAC 抑制剂的临床前研究表明，这些药物可以逆转 IPF 模型中的纤维化。研究还表明，这些药物可以防止肺血管的病理重塑，而肺血管的病理重塑最终会导致许多 IPF 患者出现肺动脉高压。CS014 的临床前研究表明，该药物对逆转纤维化有效果，并且对已建立的 PAH 模型中的病理血管重塑具有剂量依赖性有益作用。总之，这些发现表明 CS014 有可能解决 IPF 发展背后的潜在病理生理学。临床前研究表明，CS014 能够调节血小板活性、局部纤维蛋白溶解和血凝块稳定性，有助于预防血栓形成，而不会增加出血风险。这支持了 CS014 解决 IPF 患者关键未满足需求的潜力。临床前候选药物 CS585 是一种口服、高效且
正在进行的试验：BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）作为单一疗法或联合疗法的首次人体 1a/1b 期剂量递增/扩展研究
1L，一线；2L，二线；BID，每日两次；CBR，临床受益率；CT，化疗；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；ET，内分泌治疗；GnRH，促性腺激素释放激素；HER2，人表皮生长因子-2；HR，激素受体；MAD，最大给药剂量；MTD，最大耐受剂量；mTPI-2，改良毒性概率区间-2；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PK，药代动力学；QD，每日一次；RDFE，扩展推荐剂量；RECIST，实体肿瘤疗效评价标准；SOC，标准治疗；TTR，缓解时间。
巨噬细胞中膜联蛋白A1的丧失通过激活CGA/STING途径来限制胰腺癌中的递增和重塑胰腺癌的免疫微环境
抽象的客观胰腺癌是一种无法治愈的恶性疾病，预后极不良和复杂的肿瘤微环境。我们试图表征膜联蛋白A1（ANXA1）在胰腺癌中的作用，包括促进肿瘤性肿瘤病和抗肿瘤免疫反应的能力。通过免疫组织化学和免疫荧光检查了151例胰腺癌病例中151例胰腺癌病例中，Anxa1和裂解的caspase-3（C-CASP3）的肿瘤表达和肿瘤浸润的CD68 +巨噬细胞的数量。使用髓样特异性的Anxa1-敲除小鼠研究了Anxa1在胰腺癌中的作用。通过单细胞RNA测序和流式细胞术评估了巨噬细胞中Anxa1缺乏引起的肿瘤浸润免疫细胞群体的变化。结果胰腺癌患者样品中的Anxa1表达与CD68 +巨噬细胞的数量相关。Anxa1 +肿瘤 - 浸润巨噬细胞的百分比与C-CASP3表达负相关，并且与较差的生存率显着相关。在小鼠中，髓样特异性的ANXA1缺乏症抑制了肿瘤的生长，并伴随着凋亡细胞在胰腺肿瘤组织中的积累，这是由于抑制巨噬细胞肿瘤的抑制作用，这依赖于CGAS刺激途径诱导的I型I型干扰素信号传导。Anxa1缺乏症可以通过增加效应T细胞和促炎性巨噬细胞的数量来显着重塑肿瘤轴承小鼠中肿瘤内淋巴细胞和巨噬细胞室。结论这项研究发现了巨噬细胞anxa1在胰腺癌中的新作用。此外，对焦虑症与吉西他滨和抗编程的细胞死亡蛋白-1抗体的结合疗法导致胰腺肿瘤生长的协同抑制作用。ANXA1-通过肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤的介导的调节可通过刺激信号传导促进抗肿瘤免疫反应，这表明胰腺癌的潜在治疗策略。
针对 EphA2 的新型自行车毒素结合物 (BT5528) 在晚期实体肿瘤患者中首次进行 I 期剂量递增研究的结果
（NCT02575261）和使用中性脂质体小干扰 RNA 递送实体瘤的 EphA2 基因靶向（NCT01591356）。两项研究均提前终止，但迄今为止尚无数据发布。抗 EphA2 抗体 DS-8895a 在晚期或转移性 EphA2 阳性实体瘤患者中进行了研究。未达到最大耐受剂量 (MTD)，安全性数据包括血小板减少、感觉减退、低血压、外周寒冷、恶心、呕吐和输液反应。17 由于肿瘤摄取不良，该抗体的进一步开发被迫停止。18 MM-310（一种含有多西紫杉醇的 EphA2 抗体靶向纳米脂质体）的研究因累积性周围神经病变而终止。 19 最后，一项关于 MEDI-547（一种由奥瑞他汀（细胞毒素）和 EphA2 单克隆抗体组成的抗体药物偶联物 (ADC)）的研究因治疗相关的出血和凝血缺陷而终止。20
BI 764532 的首次人体剂量递增试验，delta-...
缩写 AUC τ ，给药间隔内浓度-时间曲线下面积；BLRM，贝叶斯逻辑回归模型；CD3，分化簇；C max ，最高血浆浓度；CRS，细胞因子释放综合征；CTCAE，不良事件常用术语标准；DCR，疾病控制率；DLL3，delta 样典型 Notch 配体；DLTs，剂量限制性毒性；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；epNEC，肺外神经内分泌癌；IgG，免疫球蛋白 G；IV，静脉内；LCNEC，肺大细胞神经内分泌癌；MTD，最大耐受剂量；RECIST 1.1，实体肿瘤疗效评价标准 1.1 版；SCLC，小细胞肺癌；PD-1，程序性细胞死亡蛋白-1；PD-L1，程序性死亡配体-1； PK，药代动力学；PR，部分缓解；q1w，每周；q3w，每三周；TRAE，治疗相关不良事件
婴幼儿直接静脉接种恶性疟原虫子孢子疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：一项年龄降阶、剂量递增、双盲、随机对照研究的结果
背景。正在对全恶性疟原虫子孢子 (PfSPZ) 疫苗的疟疾预防效果进行评估。该疫苗通过静脉注射以达到最大效果。PfSPZ 疫苗的直接静脉接种 (DVI) 对成人来说是安全、可耐受且可行的，但对儿童和婴儿的安全数据有限。方法。我们在肯尼亚西部的 Siaya 县进行了一项年龄降级、剂量递增的随机对照试验。儿童和婴儿（年龄为 5-9 岁、13-59 个月和 5-12 个月）被纳入 13 个年龄剂量组，每组 12 名参与者，按 2:1 的比例随机分配接受疫苗或生理盐水安慰剂，剂量逐渐增加：1.35 × 10 5 、2.7 × 10 5 、4.5 × 10 5 、9.0 × 10 5 和 1.8 × 10 6 PfSPZ，两次最高剂量给药，间隔 8 周。在接种疫苗后 8 天内监测主动建议的不良事件 (AE)，在 29 天内监测主动建议的 AE，并在整个研究过程中监测严重 AE。使用酶联免疫吸附试验检测接种前和接种后 1 周采集的血液中是否存在针对恶性疟原虫环子孢子蛋白 (PfCSP) 的免疫球蛋白 G 抗体。结果。接种疫苗者和对照组中主动诱导 (35.7% vs 41.5%) 和主动诱导 (83.9% vs 92.5%) 的 AE 发生率相似。未发生相关的 3 级 AE、严重 AE 或 3 级实验室异常。大多数 (79.0%) 疫苗接种由单个 DVI 进行。在 9.0 × 10 5 和 1.8 × 10 6 PfSPZ 组中，45 名接种疫苗者中有 36 名 (80.0%) 和 21 名安慰剂对照组中有 4 名 (19.0%) 产生了针对 PfCSP 的抗体 (P < .001)。结论。剂量高达 1.8 × 10 6 的 PfSPZ 疫苗可以通过 DVI 给婴儿和儿童接种，并且安全、耐受性良好且具有免疫原性。
双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，评估表位特异性化学定义纳米颗粒 RSV 疫苗的安全性和免疫原性
摘要：背景：V-306 是一种病毒样颗粒疫苗候选物，以呼吸道合胞病毒 (RSV) F 位点 II 蛋白模拟物 (FsIIm) 作为抗原表位。方法：这是一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量递增的首次人体试验，研究对象为 60 名年龄在 18-45 岁之间的女性。每组 20 名受试者（15 名疫苗组和 5 名安慰剂组）在第 0 天和第 56 天接受两次 V-306 肌肉注射，剂量分别为 15 µ g、50 µ g 或 150 µ g。每次接种后以及总共 1 年内评估安全性和免疫原性。结果：V-306 在所有剂量水平下均安全且耐受性良好，第一次和第二次给药之间反应原性和未引起注意的不良事件没有增加。在 50 µ g 和 150 µ g 剂量下，V-306 诱导 FsIIm 特异性免疫球蛋白 G (IgG) 滴度增加，这种效果至少持续 4 个月。但这并未转化为 RSV 中和抗体滴度的增加，因为 RSV 中和抗体滴度在基线时已经很高。未观察到抗 F 蛋白特异性 IgG 滴度增加，由于过去的自然感染，大多数受试者的抗 F 蛋白特异性 IgG 滴度在基线时也很高。结论：V-306 安全且耐受性良好。未来对疫苗和检测条件的修改可能会改善疫苗接种结果。
BI 1810631 作为单药疗法治疗 HER2 异常晚期或转移性实体瘤患者的 I 期开放标签、剂量确认、递增和扩展试验
背景：BI 1810631 是一种人类 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂，可与野生型和突变型 HER2 受体共价结合，包括外显子 20 插入突变，同时保留 EGFR 信号传导。这项 Ia/Ib 期开放标签非随机研究将确定 BI 1810631 对 HER2 异常阳性实体瘤患者的安全性、最大耐受剂量 (MTD)、药代动力学 (PK)、药效学和初步疗效 (NCT04886804)。患者和方法：在 Ia 期，经组织学/细胞学证实的 HER2 异常阳性晚期/转移性实体瘤患者将以递增剂量每天两次 (BID) 或每天一次 (QD) 口服 BI 1810631。起始剂量为 15 mg BID；在剂量递增委员会确定高于 BI 1810631 估计治疗剂量一个剂量水平的安全后，将开始 QD 方案。剂量递增将持续到确定 MTD/推荐的 II 期剂量和每个方案的首选 Ib 期方案。在 Ib 期中，将首先招募既往接受过 ≥ 1 线全身治疗的 HER2 酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，未来可能纳入其他 NSCLC 队列，包括未接受过治疗的患者。主要终点将是基于剂量限制性毒性 (DLT) 数量/具有 DLT 的患者数量的 MTD（Ia 期）和客观反应（Ib 期）。次要终点包括 PK 参数（Ia/Ib 期）；反应持续时间、疾病控制、疾病控制持续时间和无进展生存期（Ib 期）。结论：对于 HER2 突变阳性 NSCLC 患者（包括外显子 20 插入突变），BI 1810631 可能是一种有效且耐受性良好的 EGFR 保留口服治疗药物。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04886804。