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首次人体 1a 期剂量递增研究，BGB-...
BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）单药治疗和与氟维司群或来曲唑联合治疗转移性 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的首次人体 1a 期剂量递增研究 作者：Timothy A. Yap、1 Gerald Falchook、2 Jennifer Man、3 Dhanusha Sabanathan、4 Robert Wesolowski、5 Ildefonso Rodriguez-Rivera、6 Hui Gan、7 Gilbert Y. Wong、8 Yaxi Chen、9 Shiyang Wang、8 Hao Zheng、8 Shom Goel 10 附属机构：1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿；2 美国科罗拉多州丹佛 Health One 莎拉坎农研究所 (SCRI)；3 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心； 4 麦考瑞大学，麦考瑞公园，新南威尔士州，澳大利亚；5 詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所，美国俄亥俄州哥伦布市；6 NEXT 肿瘤科，美国德克萨斯州圣安东尼奥市；7 奥斯汀医院，海德堡，维多利亚州，澳大利亚；8 百济神州美国公司，美国加利福尼亚州圣马特奥市；9 临床开发，百济神州（北京）有限公司，中国北京；10 彼得麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本 摘要背景：尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 已获准用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC)，但患者在接受当前治疗时可能会产生耐药性和毒性。 BGB-43395 是一种强效且选择性强的 CDK4i，表现出临床前抗肿瘤活性，CDK4 覆盖率更高，对 CDK4 的选择性高于 CDK6，从而最大限度地减少了脱靶毒性和潜在毒性相关的剂量减少/停药。我们在此介绍正在进行的首次人体 1a 期剂量递增、开放标签、多中心试验的初步结果，该试验对 BGB-43395 进行了单药口服治疗，用于晚期实体瘤患者（A 部分），或作为联合治疗的一部分，用于 2L+ HR+/HER2- BC 患者（NCT06120283）。方法：符合条件的患者年龄≥18 岁，经组织学或细胞学证实患有与 CDK4 依赖性相关的晚期、转移性或不可切除的实体瘤。允许的既往治疗包括：对于 HR+/HER2- BC 患者，在辅助治疗或晚期转移性治疗中接受 ≥2 线治疗，包括内分泌治疗 (ET) 和 CDK4/6i；对于 HR+/HER2+ BC 患者，接受 ≥2 线 HER2 靶向治疗；对于其他晚期实体瘤患者，接受标准治疗。主要目标是评估 BGB-43395 作为单一疗法或与氟维司群或来曲唑联合治疗的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量或最大给药剂量以及推荐的扩增剂量。次要终点是评估研究者根据 RECIST v1.1 评估的药代动力学和初步抗肿瘤活性。结果：截至 2024 年 5 月 20 日，共有 23 名患者（A 部分 17 名 [包括 6 名 HR+/HER2- BC]、B 部分 3 名、C 部分 3 名）参加了该研究的持续剂量递增部分。总共有 7 个剂量组（A 部分 5 名，B 部分 1 例，C 部分 1 例）。在 A、B 和 C 部分中，分别有 14/17 (82.4%)、2/3 (66.7%) 和 3/3 (100%) 例患者患有转移性疾病。A 部分所有患者既往治疗线数中位数（范围）为 3.0 (1-10)（A 部分 6 名 HR+/HER2- 患者为 3.5 [2-10]），B 部分为 4.0 (2-8)，C 部分为 4.0 (1-5)。A、B 和 C 部分中的 12 名 HR+/HER2- BC 患者均接受过 CDK4/6i、ET 和化疗 (CT)，C 部分中有 1 名患者未接受 CT。 TEAE 发生在 A、B 和 C 部分中分别有 15/17 (88.2%)、1/3 (33.3%) 和 0 名患者，主要为 1 级和 2 级。对于所有 23 名患者，最常见的 TEAE 是腹泻（12/23；52.2%；1 名患者 3 级）、恶心（7/23；30.4%；所有 1 级和 2 级）、贫血（3/23；13.0%；1 名患者 3 级）、疲劳（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）和呕吐（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）。 23 名患者中 14 名 (60.9%) 发生了治疗相关不良反应（A 部分 13 名、B 部分 1 名、C 部分 0 名），主要为 1 级和 2 级，但
BI 764532 的首次人体剂量递增试验，delta-...
缩写 AUC τ ，给药间隔内浓度-时间曲线下面积；BLRM，贝叶斯逻辑回归模型；CD3，分化簇；C max ，最高血浆浓度；CRS，细胞因子释放综合征；CTCAE，不良事件常用术语标准；DCR，疾病控制率；DLL3，delta 样典型 Notch 配体；DLTs，剂量限制性毒性；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；epNEC，肺外神经内分泌癌；IgG，免疫球蛋白 G；IV，静脉内；LCNEC，肺大细胞神经内分泌癌；MTD，最大耐受剂量；RECIST 1.1，实体肿瘤疗效评价标准 1.1 版；SCLC，小细胞肺癌；PD-1，程序性细胞死亡蛋白-1；PD-L1，程序性死亡配体-1； PK，药代动力学；PR，部分缓解；q1w，每周；q3w，每三周；TRAE，治疗相关不良事件
新闻发布
AS-1763 是一种小分子药物，旨在以高度选择性的方式非共价抑制野生型和突变型布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)，目前正在美国进行 1b 期研究，研究对象为 B 细胞恶性肿瘤患者，该研究由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系的 Nitin Jain 医学博士教授领导。这项研究包括两部分：剂量递增部分和剂量扩展部分。研究的剂量递增部分自 2023 年 8 月起作为一项多中心临床研究进行。虽然正在进行的剂量递增部分尚未达到最大耐受剂量，但 Carna 决定在获得研究主要研究人员的批准后，提前启动剂量扩展部分，与剂量递增部分同时启动。这一决定是基于正在进行的剂量递增部分的令人鼓舞的初步数据，包括良好的安全性、耐受性和高总体反应率，以及表明治疗效果的良好血浆浓度。
VK0192 数据手册
时序基准发生器是一个 8 级递增计数器 , 可以精确的产生时基。看门狗 （ WDT ）是由一个 时基发生器和一个 2 级计数器组成，它可以在主控制器 或其它子系统处于异常状态时产生中断。 WDT 计数溢出时产生一个溢出标 志，此标志可以通过命令输出到 /IRQ 脚 ( 开漏输出 ) 。时序基准发生器和 WDT 时钟的来源。时基和看门狗共用 1 个时钟源，可配置 8 种频率： f WDT = f sys/2 n （ n=0~7 ）
论具有增强拉格朗日约束处理的进化策略的不变性和线性收敛性
在数值约束优化的背景下，我们研究了通过增强拉格朗日方法处理约束的随机算法，特别是进化策略。在这些方法中，原始约束问题被转变为无约束问题，优化函数是增强拉格朗日，其参数在优化过程中进行调整。然而，使用增强拉格朗日会破坏进化策略的一个核心不变性，即对目标函数严格递增变换的不变性。尽管如此，我们形式化地认为，具有增强拉格朗日约束处理的进化策略应该保持对目标函数严格递增仿射变换和约束缩放的不变性——严格递增变换的一个子类。我们表明这种不变性对于这些算法的线性收敛非常重要，并表明这两个属性是如何联系在一起的。
Cereno Scientific 宣布启动新型 HDAC 抑制剂 CS014 I 期试验的多次递增剂量 (MAD) 部分
Cereno Scientific 开发创新疗法，用于治疗医疗需求尚未得到满足的疾病。主要候选药物 CS1 是一种 HDAC 抑制剂，可作为表观遗传调节剂，具有降压、逆转重塑、抗纤维化、抗炎和抗血栓形成等特性。CS1 正在开发中，作为严重且危及生命的罕见疾病肺动脉高压 (PAH) 的疾病改良疗法。IIa 期试验评估了 CS1 对 PAH 患者的安全性、耐受性和探索性疗效，结果表明 CS1 安全、耐受性良好，并对探索性临床疗效参数产生了积极影响。CS1 研究数据与临床前信息一致，可逆转病理重塑。与全球医疗保健公司 Abbott 达成的合作协议允许 Cereno 在试验中使用其尖端技术 CardioMEMS HF 系统。扩展访问计划使完成 IIa 期试验的患者能够在没有可比替代治疗方案的情况下使用 CS1。 CS1 在美国和欧盟均拥有孤儿药资格。处于 I 期开发的 HDAC 抑制剂 CS014 是一种新型化学实体，正在开发用于治疗罕见疾病特发性肺纤维化 (IPF)。HDAC 抑制剂的临床前研究表明，这些药物可以逆转 IPF 模型中的纤维化。研究还表明，这些药物可以防止肺血管的病理重塑，而肺血管的病理重塑最终会导致许多 IPF 患者出现肺动脉高压。CS014 的临床前研究表明，该药物对逆转纤维化有效果，并且对已建立的 PAH 模型中的病理血管重塑具有剂量依赖性有益作用。总之，这些发现表明 CS014 有可能解决 IPF 发展背后的潜在病理生理学。临床前研究表明，CS014 能够调节血小板活性、局部纤维蛋白溶解和血凝块稳定性，有助于预防血栓形成，而不会增加出血风险。这支持了 CS014 解决 IPF 患者关键未满足需求的潜力。临床前候选药物 CS585 是一种口服、高效且
I 期试验设计注意事项和 CTEP 临床试验资源
确定 RP2D 的剂量递增方案（例如 3+3 或 BOIN）对可接受毒性 (DLT) 率有基本假设，并且设计可以根据可接受的毒性程度而有所不同
BLA 761263，多学科审查与评估
表 29：申请人 — 按 SOC 和首选术语列出的最常见严重不良事件（≥1%） ...................................................................................................................... 130 表 30：FDA 对≥2% 患者中严重不良事件的总结 ...................................................................................... 132 表 31：申请人 — 治疗中止的总结 ...................................................................................................... 132 表 32：申请人 — 导致治疗中止的不良事件 ............................................................................................. 134 表 33：FDA 对导致剂量中断的不良事件的总结 ............................................................................................. 136 表 34：申请人 — 治疗中出现的不良事件总结（Mosunetuzumab IV 单药治疗，按第 1 周期递增剂量给药） ................................................................................................................ 137 表 35：申请人 — 常见（≥10%）治疗中出现的不良事件总结 ................................................................................................................ 138 表 36：申请人 — 不良反应........................................................................................... 140 表 37：FDA 对发生在 >5% 患者中的治疗中出现的不良事件的总结 ...................................................................................................................................... 141 表 38：申请人 — 最常见的治疗中出现的实验室异常 ............................................................................................................. 143 表 39：FDA 对 B11 FL 队列中治疗中出现的血液学和化学实验室异常的总结 ............................................................................................. 145 表 40：FDA 对 B11 FL 队列和 B11 RP2D 队列中 CRS 事件的概述 ............................................................................................. 152 表 41：FDA 对 B11 FL 和 B11 RP2D 中 CRS 患者中任何级别 CRS 事件的管理的总结 ................................................................................................................................ 152 表 42：FDA 对 B11 FL 和 B11 RP2D 中 1-4 级 CRS 事件的总结 ................................................................................................................................ 153表 43：FDA 对 B11 FL 和 B11 RP2D 中的神经系统不良事件和精神疾病的概述 ............................................................................................................................. 163 表 44：FDA 对 B11 FL 和 B11 RP2D 中的 DI-CCNAE 的概述 ............................................................................................. 164 表 45：FDA 对 B11 RP2D 中因神经系统疾病导致的神经系统不良事件的总结 ............................................................................................................. 165 表 46：FDA 对 B11 RP2D 中因精神疾病导致的神经系统不良事件的总结 ............................................................................................................................. 166 表 47：FDA 对 B11 FL 中神经系统疾病引起的神经系统不良事件的总结 ...................................................................................................................... 167 表 48：FDA 对 B11 FL 中精神系统疾病的总结 ...................................................................................................... 168 表 49：FDA 按年龄分类的不良事件总结 ............................................................................................................. 170 表 50：FDA 按性别分类的不良事件总结 ............................................................................................................. 170 表 51：FDA 标签总结 ............................................................................................................................. 180 表 52：GO29781 研究中的方法验证和性能 ............................................................................................. 191 表 53：交叉验证的方法 ............................................................................................................................. 195 表 54：GO29781 研究中 Mosunetuzumab 的 PK 评估时间表 ............................................................................................................. 196 表 55：B11 FL 中静脉注射单药治疗后血清 Mosunetuzumab 药代动力学参数总结A 组中非分次剂量递增队列，PK 可评估患者..................................................................................................................................... 197 表 56：B 组（不包括 RP2D 队列），PK 可评估患者中第 1 周期递增剂量递增和剂量扩展队列中静脉单药给药后血清 Mosunetuzumab 药代动力学参数总结 ................................................................................................................................ 199B 组（不包括 RP2D 队列）、PK 可评估患者第 1 周期递增剂量递增和剂量扩展队列中静脉单药给药后血清 Mosunetuzumab 药代动力学参数总结 ................................................................................................................................................ 199B 组（不包括 RP2D 队列）、PK 可评估患者第 1 周期递增剂量递增和剂量扩展队列中静脉单药给药后血清 Mosunetuzumab 药代动力学参数总结 ................................................................................................................................................ 199