XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System递增
婴幼儿直接静脉接种恶性疟原虫子孢子疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：一项年龄降阶、剂量递增、双盲、随机对照研究的结果
背景。正在对全恶性疟原虫子孢子 (PfSPZ) 疫苗的疟疾预防效果进行评估。该疫苗通过静脉注射以达到最大效果。PfSPZ 疫苗的直接静脉接种 (DVI) 对成人来说是安全、可耐受且可行的，但对儿童和婴儿的安全数据有限。方法。我们在肯尼亚西部的 Siaya 县进行了一项年龄降级、剂量递增的随机对照试验。儿童和婴儿（年龄为 5-9 岁、13-59 个月和 5-12 个月）被纳入 13 个年龄剂量组，每组 12 名参与者，按 2:1 的比例随机分配接受疫苗或生理盐水安慰剂，剂量逐渐增加：1.35 × 10 5 、2.7 × 10 5 、4.5 × 10 5 、9.0 × 10 5 和 1.8 × 10 6 PfSPZ，两次最高剂量给药，间隔 8 周。在接种疫苗后 8 天内监测主动建议的不良事件 (AE)，在 29 天内监测主动建议的 AE，并在整个研究过程中监测严重 AE。使用酶联免疫吸附试验检测接种前和接种后 1 周采集的血液中是否存在针对恶性疟原虫环子孢子蛋白 (PfCSP) 的免疫球蛋白 G 抗体。结果。接种疫苗者和对照组中主动诱导 (35.7% vs 41.5%) 和主动诱导 (83.9% vs 92.5%) 的 AE 发生率相似。未发生相关的 3 级 AE、严重 AE 或 3 级实验室异常。大多数 (79.0%) 疫苗接种由单个 DVI 进行。在 9.0 × 10 5 和 1.8 × 10 6 PfSPZ 组中，45 名接种疫苗者中有 36 名 (80.0%) 和 21 名安慰剂对照组中有 4 名 (19.0%) 产生了针对 PfCSP 的抗体 (P < .001)。结论。剂量高达 1.8 × 10 6 的 PfSPZ 疫苗可以通过 DVI 给婴儿和儿童接种，并且安全、耐受性良好且具有免疫原性。
zealand-pharma-2024-h1-中期报告.pdf
• 胰淀素类似物 Petrelintide：16 周多次递增剂量 (MAD) 试验（1b 期试验第 2 部分）报告了积极的顶线数据。顶线结果显示，使用剂量递增方案每周一次服用 Petrelintide 16 周后，平均体重减轻高达 8.6%，而合并安慰剂组平均体重减轻 1.7%。48 名试验参与者中有 79% 为男性，中位 BMI 为 29 千克/米 2 。Petrelintide 耐受性非常好，没有严重或严重的不良事件 (AE)。所有胃肠道 (GI) AE 均为轻微，除了一名参与者报告的两起中度事件（恶心和呕吐）外，该参与者停止了治疗。没有其他试验参与者因 AE 而停止治疗。没有发生其他呕吐事件，报告了两起腹泻事件，均为轻微。 • 达匹鲁肽，GLP-1/GLP-2 受体双激动剂：报告了由研究人员主导的 DREAM 试验的顶线数据，该试验使用低剂量达匹鲁肽。顶线结果显示，12 周后平均体重减轻高达 4.3%
2024 JEE 主要试卷 1 (BE/B.Tech.) 教学大纲
实值函数、函数代数、多项式、有理函数、三角函数、对数函数和指数函数、反函数。简单函数的图形。极限、连续性和可微性。两个函数的和、差、乘和商的微分。三角函数、反三角函数、对数函数、指数函数、复合函数和隐函数的微分；二阶以下的导数，导数的应用：数量变化率、单调递增和递减函数、单变量函数的最大值和最小值，
CX-072（pacmilimab），一种 Probody® PD-L1 抑制剂，...
摘要 背景 Probody ® 治疗药物是抗体前体药物，可在肿瘤微环境中被肿瘤相关蛋白酶激活，从而将活性限制在肿瘤微环境中并最大限度地降低“非肿瘤”毒性。我们报告了 CX-072（pacmilimab）首次人体研究的剂量递增和单药扩增期数据，CX-072 是一种针对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的 Probody 检查点抑制剂。方法 在这项多中心、开放标签研究 (NCT03013491) 的剂量递增阶段，晚期实体瘤成人患者（未使用过程序性死亡-1/PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 抑制剂）被纳入七个剂量递增队列之一，每 14 天静脉注射一次 pacmilimab。主要终点是安全性和确定最大耐受剂量 (MTD)。在扩展阶段，招募了患有六种预先指定的恶性肿瘤之一（三阴性乳腺癌 [TNBC]；肛门鳞状细胞癌 [aSCC]；皮肤鳞状细胞癌 [cSCC]；未分化多形性肉瘤 [UPS]；小肠腺癌 [SBA]；和胸腺上皮肿瘤 [TET]）；或高肿瘤突变负荷 (hTMB) 肿瘤的患者。主要终点是客观反应（实体肿瘤反应评估标准 v.1.1）。结果剂量高达 30 mg/kg 时未达到 MTD。根据扩展阶段的药代动力学和药效学结果，选择 10 mg/kg 的推荐 2 期剂量 (RP2D)。扩展期招募了 98 名患者：TNBC（n=14）、aSCC（n=14）、cSCC（n=14）、UPS（n=20）、SBA（n=14）、TET（n=8）和 hTMB 肿瘤（n=14）。在 RP2D 接受 pacmilimab 治疗的 114 名患者中，10 名患者（9%）报告了≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，6 名患者（5%）报告了严重 TRAE，2 名患者（2%）因 TRAE 而停止治疗。2 名患者（皮疹、心肌炎）发生了≥3 级免疫相关不良事件。在 22/144 (19%) 名患者中观察到高 PD-L1 表达（即 >50% 肿瘤比例评分）。在患者中观察到了确认的客观反应
志贺氏菌 GMMA 疫苗在成人体内诱发的抗体可触发补体介导的血清杀菌活性：第一阶段剂量递增试验及后续加强延长试验的结果
志贺氏菌是继轮状病毒之后，五岁以下儿童中第二大致命性腹泻病，在发展中国家发病率和死亡率都很高。目前，尚无广泛使用的疫苗，而且多药耐药性水平的不断提高使得志贺氏菌成为疫苗开发的重中之重。使用 GMMA 技术开发的针对宋内志贺氏菌 (1790GAHB) 的单组分候选疫苗含有脂多糖 (LPS) 的 O 抗原 (OAg) 部分作为活性部分。该疫苗在早期临床试验中耐受性良好且具有免疫原性。在法国的一项 1 期安慰剂对照剂量递增试验 (NCT02017899) 中，健康成人接种了三剂五种不同疫苗制剂（0.06/1、0.3/5、1.5/25、3/50、6/100 µg OAg/蛋白质）。在原研究之后 2 - 3 年进行的 1 期扩展试验 (NCT03089879) 中，在初次接种系列之前抗体水平无法检测到的已接种过疫苗的个体接受了 1790GAHB 加强剂量 (1.5/25 µg OAg/蛋白质)。对照组是接种了一剂 1790GAHB 的未接种过疫苗的参与者。当前的分析使用针对检测人血清优化的高通量发光血清杀菌活性 (SBA) 检测法评估了从两项研究中收集的血清的功能性。在接种疫苗者中检测到了具有补体介导的杀菌活性的抗体，但在安慰剂接受者中未检测到。SBA 滴度随着 OAg 剂量的增加而增加，在初次接种至少 1.5/25 µg OAg/蛋白质后，反应持续长达六个月。加强剂量在大多数已接种过疫苗的参与者中诱导了 SBA 滴度的大幅增加。观察到 SBA 滴度与抗 S. sonnei LPS 血清免疫球蛋白 G 水平之间的相关性。结果表明，GMMA 是一种有前途的 OAg 递送系统，可用于产生功能性抗体反应和持久的免疫记忆。
PD-1 抑制剂 retifanlimab (INCMGA00012) 针对晚期实体瘤患者的首次人体 I 期研究 (POD1UM-101)
背景：Retifanlimab 是一种人源化、铰链稳定的免疫球蛋白 G4k 单克隆抗体，针对人类程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)。这项首次人体 I 期研究评估了 retifanlimab 在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性，并确定了最佳剂量。患者和方法：POD1UM-101 分两部分进行：(i) 剂量递增 d 评估 retifanlimab [1 mg/kg 每 2 周 (q2w)，3 或 10 mg/kg q2w 或每 4 周 (q4w)] 在复发/难治性、不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者中的作用； (ii) 队列扩展 d 未进行生物标志物选择的肿瘤特异性队列 [子宫内膜癌、宫颈癌、肉瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)] 接受 3 mg/kg retifanlimab q2w，肿瘤无关队列接受固定剂量 [每 3 周 (q3w) 375 mg，或 500 和 750 mg q4w]。主要目标是安全性和耐受性；次要目标是在选定的肿瘤类型中的疗效。结果：37 名患者参与了剂量递增研究，134 名患者参与了 PD-1 初治肿瘤特异性队列扩展研究（子宫内膜癌，n = 29；宫颈癌、NSCLC、软组织肉瘤，各 n = 35），45 名患者参与了固定剂量研究（375 mg q3w，500 和 750 mg q4w，各 n = 15）。剂量递增期间未发生剂量限制性毒性；未达到最大耐受剂量，根据安全性和药代动力学数据选择了 3 mg/kg q2w 扩展剂量。肿瘤特异性队列中有 40 名患者 (30%) 出现免疫相关不良事件（最常见的是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、结肠炎、肾炎），固定剂量组中有 6 名患者 (13%) 出现免疫相关不良事件（最常见的是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进）。在接受多种全身治疗后病情进展的晚期 NSCLC、子宫内膜癌、宫颈癌和肉瘤肿瘤特异性队列中，客观缓解率 (95% 置信区间) 分别为 14% (4.8 至 30.3)、14% (3.9 至 31.7)、20% (8.4 至 36.9) 和 3% (0.1 至 14.9)。结论：Retifanlimab 表现出与程序性死亡 (配体)-1 抑制剂类一致的临床药理学、安全性和抗肿瘤活性。 POD1UM-101 结果支持进一步探索 retifanlimab 作为单药治疗和联合治疗中的骨干免疫疗法，建议剂量为 500 mg q4w 和 375 mg q3w。关键词：检查点抑制剂、首次人体试验、PD-1 抑制剂、retifanlimab、实体瘤
溶瘤病毒CF33-hNIS单一疗法治疗胃肠道恶性肿瘤
背景 • CF33 是一种新型嵌合溶瘤痘病毒，编码人类钠碘转运体 (hNIS) 转基因。转基因插入 J2R 基因座的病毒胸苷激酶基因位置，导致正常细胞中病毒复制减弱。工程病毒选择性地在肿瘤细胞中复制并导致肿瘤细胞裂解，释放肿瘤和病毒相关抗原并刺激抗肿瘤免疫。 • MAST 研究是一项开放标签、剂量递增、多中心 I 期研究，评估 CF33-hNIS 肿瘤内 (IT) 或静脉内 (IV) 给药的安全性，无论是作为单一疗法还是与派姆单抗联合用于转移性或晚期实体瘤患者。方法研究设计 MAST 研究正在评估 CF33-hNIS 单独或与帕博利珠单抗联合通过 IT 或 IV 给药的安全性，适用于既往接受过 ≥ 2 种治疗方案的晚期或转移性实体瘤患者（NCT05346484）。CF33-hNIS 在 C1D1 和 C1D8 以 21 天为一个周期给药，之后每个周期的 D1 给药。联合组的帕博利珠单抗从 C2D1 开始，每三周给药一次。该研究分为两部分。第 1 部分遵循 3+3 剂量递增方案，与每种 CF33- hNIS 给药途径（IT 和 IV）和每种治疗方案（单一疗法和联合疗法）无关，CF33-hNIS 剂量水平最多可达 7 个，范围从 8.6x10 5 至 3.0x10 9 PFU
快速响应货运方法 - FHWA 运营
本报告可供交通规划人员、交通部门、大都市规划组织 (MPO) 和其他负责制定货运预测的交通机构参考。QRFM 概述了货运预测的框架、方法和概念，以及货运运动背后的历史、定义和控制因素。QRFM 还描述了用于制定货运预测的现有数据源和数据收集方法，按复杂程度递增的顺序介绍了一系列货运预测分析方法，并分享了案例研究，重点介绍了机构如何使用各种方法和估算数据解决不同地区的应用问题。我们欢迎您的评论和反馈，以便我们继续改进 QRFM 的未来版本。
针对 CEACAM5 的新型拓扑异构酶 I 抑制剂抗体-药物偶联物在结直肠癌模型中具有强大的抗肿瘤活性
PDX 模型按对 ADC 的敏感度递增排序。通过将时间 t 时的肿瘤体积变化与其基线进行比较来确定反应，∆RTV = (Vt-V0) / V0 × 100；反应标准改编自 RECIST 临床标准；完全反应 (CR)：肿瘤消失；部分反应 (PR)：与基线相比，肿瘤体积至少减少 30%；疾病进展 (PD)：与基线相比，肿瘤体积至少增加 20%；疾病稳定 (SD)：既没有足够的缩小来符合 PR 的条件，也没有足够的增加来符合 PD 的条件。