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World File Search System递增
成人减肥药物
滴定：（tirzepatide、semaglutide、利拉鲁肽）剂量递增可以减慢或暂停；临床实践中滴定所需的时间可能比提供处方信息的临床试验中更长；12.5 – 25% 的临床试验患者减少剂量或暂停滴定（semaglutide、利拉鲁肽） 起效：临床试验报告的最早时间点，药物与安慰剂之间的体重减轻差异出现；效果可能更早出现 平台期：药物与安慰剂之间的体重减轻差异开始趋于平稳的大致时间点 剂量反应：从使用多种剂量的临床试验中估计，但可能不适用于所有患者群体 药品成本：不包括加价和专业费用的大致药品成本；† tirzepatide 从 Mounjaro 单剂量小瓶估算；†† semaglutide 从 Ozempic 1 mg 剂量/4 mg 笔估算；费用可能会有所变化 停止：如果在 tirzepatide 减肥试验中 BMI 达到≤18.5，则停止用药
SPK-10001 可诱导 HTT 蛋白持久安全地减少，从而促进亨廷顿氏病的进一步发展
图 2. 确认 SPK-10001 安全给药和疗效的实验设计示意图。39 只食蟹猴被细分为 2 组，一组接受假手术，一组注射稀释剂，一组注射 SPK-10001，并以 4（第 1 组）或 3（第 2 组）递增剂量进行治疗。在手术前获取脑部 MRI 扫描并收集生物流体以进行基线读数。尾状核和壳核的脑实质内 (IPa) 注射由术中 MRI 和与制剂混合的 Gadoteridol 引导，这也有助于估计给药后 MRI 扫描中的靶结构覆盖率和 AAV 分布。在注射后第 90 天（第 1 组）和第 365 天（第 2 组）的预定尸检之前，在几个中间时间点分析了脑体积并收集了生物流体，以监测手术过程以及治疗安全性。收集并分析了大脑、其他中枢神经系统结构和外周器官，以评估治疗安全性和载体生物分布、载体持久性和目标参与度。
目前正在招募研究产品试验
申办方：Biogen MA Inc. 完整试验名称：一项 1 期多剂量递增研究，旨在评估 BIIB105 鞘内注射给患有或不患有 Ataxin-2 基因 Poly-CAG 扩增的肌萎缩侧索硬化症成人患者的安全性、耐受性和药代动力学 试验阶段：1 试验时长：6-7 个月（13 次亲自访问） 药物与安慰剂的比例：2:1 或 3:1，开放标签扩展 (OLE) 2 年 目标：ATXN2 蛋白 科学：BIIB105 是一种反义寡核苷酸 (ASO) 药物，可以减少 ATXN2 蛋白的含量。通过减少 ATXN2，这可以防止 TDP-43 蛋白的积累，而 TDP-43 蛋白是导致运动神经元死亡的原因。给药：腰椎穿刺（将针插入下脊柱的脊髓液中以给予剂量）目的：了解 BIIB105 对患有肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的成年人的安全性和耐受性，并观察研究药物在体内的水平和作用以及随着时间的推移该水平的变化。
癌症中的 Notch 抑制：挑战与机遇
摘要：Notch 是多种人类癌症中的关键致癌途径，迄今为止，尚无针对 Notch 激活癌症的靶向治疗可用于患者。由于 γ 分泌酶抑制剂或受体/配体靶向 MAb 的全 Notch 抑制具有严重的靶向剂量限制毒性，因此 Notch 的治疗靶向一直是一项未解决的挑战。在 Cellestia Biotech，我们已经确定了一系列新型的 Notch 转录复合物小分子抑制剂。这些分子可作为全 Notch 抑制剂，并且不会引起目前在临床上测试的第一代和第二代 Notch 抑制剂常见的毒性，从而为解决大量未满足的医疗需求提供了新颖而独特的机会。我们的先导分子 CB-103 目前正在癌症患者中进行 1 期剂量递增研究。Cellestia Biothech 正在进一步扩大其药物化学活动，推动开发用于靶向癌症和非癌症适应症中的转录因子的新型分子。
215256Orig1s000 - accessdata.fda.gov
2.4 毫克索马鲁肽的疗效在三项 68 周随机双盲安慰剂对照试验和一项 68 周随机双盲安慰剂戒断试验中得到评估。第一项随机安慰剂对照试验评估了索马鲁肽作为低热量饮食和运动辅助疗法对非糖尿病患者的效果，第二项评估了索马鲁肽作为饮食和运动辅助疗法对 2 型糖尿病患者的效果，第三项评估了索马鲁肽作为强化饮食和运动辅助疗法对非糖尿病患者的效果。在随机戒断试验中，所有入组患者在 20 周剂量递增期内均接受索马鲁肽治疗，达到 2.4 毫克目标剂量的患者被随机分配继续接受索马鲁肽治疗或戒断安慰剂治疗，再接受 48 周治疗。
与增加希尔伯特空间过滤和广义雅可比 3â•fi 对角关系相关的量子理论
摘要。我们证明，经典随机变量或随机场的量子分解是一种非常普遍的现象，仅涉及希尔伯特空间的递增过滤和一族使过滤增加 1 的厄米算子。定义这些厄米算子的量子分解的创建、湮灭和保存算子（CAP 算子）满足对换关系，该对换关系概括了通常的量子力学关系。实际上，对换关系有两种类型（I 型和 II 型）。在 I 型对换关系中，对换子由算子值半线性形式给出。当此算子值半线性形式为标量值（恒等式的倍数）时，非相对论自由玻色场的特征为相关对换关系简化为海森堡对换关系。到目前为止，II 类对易关系尚未出现，因为当随机场的概率分布为乘积测度时，它们完全满足。从这个意义上讲，它们编码了有关随机场自相互作用的信息。
惯性测量装置性能分析的振动阶跃试验
摘要——如今，惯性测量单元已广泛应用于多种应用，例如汽车和自动驾驶汽车、无人驾驶飞行器、手机、机器人、人工智能等。尽管如此，最近的文献并没有正确涵盖微电子设备在真实环境条件下运行时的动态计量性能表征和可靠性分析。为了填补这一空白，本文提出了在振动条件下表征惯性测量单元的方法，即通过步进测试振动曲线来测试在不同频率下受到正弦振动的惯性平台的行为。从广为人知的正弦扫描振动曲线开始，制定了一个定制的测试计划，该计划基于正弦刺激随时间的频率递增，以研究惯性平台的频率响应。对一组真实设备的应用证实，所提出的测试可以识别机械应力对频域内微机电传感器计量性能的影响。所开发的测试计划还可用于调查特定频率的正弦振动是否会触发一些通常静止的故障机制。关键词 - 诊断；惯性测量单元；MEMS；测试；振动。
一种基于步骤的反事实说明的方法
算法追索性是一个利用反事实解释的过程，而不仅仅是理解系统产生给定的分类的原因，还可以为用户提供他们可以采取的行动来改变其预测结果。现有的计算此类干预措施的方法（称为追索权）确定了一组满足某些Desiderata的点 - e.g。对基本因果图的干预，最大程度地减少成本函数等。需要对基本模型结构的广泛了解，这在几个领域中通常是不切实际的信息。我们提出了一个数据驱动和模型不合时宜的框架来计算反事实解释。我们介绍了步骤，这是一种计算上有效的方法，它沿数据歧管沿着数据歧管递增步骤，该步骤将用户指导用户达到所需的结果。我们表明，该步骤独特地满足了一组理想的公理。此外，通过彻底的经验和理论调查，我们表明，在沿着重要指标沿着重要指标的流行方法胜过可证明的鲁棒性和隐私保证。
拉帕替尼的适宜剂量及在犬中的安全性评价
摘要。拉帕替尼是一种针对表皮生长因子受体 (EGFR) 和人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的低分子量药物。它是用于治疗人类晚期乳腺癌的抗肿瘤药物之一。我们打算将其应用于治疗犬乳腺肿瘤 (cMGT)。为此，我们评估了拉帕替尼在健康犬中的耐受剂量和副作用。在本研究中，我们从 30 mg/kg 开始进行剂量递增毒性试验，以确定最大耐受剂量。在 40 mg/kg/天剂量下观察到 3 级毒性，表现为体重减轻。然后我们进行了长期给药测试，发现 35 mg/kg/天的剂量在 7 周内耐受性良好，但到第八周引起 3 级肝毒性。总之，我们的研究结果表明，每天 35 毫克/千克的剂量给药不超过 8 周对健康狗来说是相当安全的。这个剂量高于人类的推荐剂量；因此，需要进一步研究评估对犬肿瘤的有效剂量。关键词：狗，人表皮生长因子受体 2，拉帕替尼，乳腺肿瘤，安全测试
Kynexis 宣布潜在治疗药物 KYN-5356 的 1 期研究取得积极结果
荷兰纳尔登 – 2024 年 12 月 17 日 – Kynexis 是一家专注于脑部疾病精准治疗的生物技术公司，今天宣布了其首次人体 1 期临床试验的积极顶线结果。在健康志愿者中进行的 1 期研究评估了 KYN-5356 单次和多次递增口服剂量的安全性、耐受性和药代动力学，KYN-5356 是同类首创的 KAT-II 小分子抑制剂，正在开发用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍 (CIAS)。该研究还评估了中枢药效学生物标志物和认知表现，以确定多次递增部分中的靶标参与度。结果表明，KYN-5356 安全且耐受性良好，在血浆和脑脊液 (CSF) 中均表现出出色的药代动力学 (PK) 特性，表明 KYN-5356 在中枢神经系统 (CNS) 中的渗透和暴露适当。该研究还测试了探索性药效学 (PD) 终点，其中 KYN-5356 在与认知通路相关的脑电图 (EEG) 活动方面表现出统计学显著改善，以及认知改善的早期暗示性证据。研究结果进一步显示，脑脊液中的犬尿氨酸水平呈剂量依赖性降低，而这种水平在精神分裂症患者中会升高，被认为是 CIAS 的主要驱动因素。Kynexis 首席执行官 Kees Been 表示：“认知障碍是精神分裂症患者残疾的主要驱动因素，影响着大多数患者。虽然还处于早期阶段，但这些数据代表了 Kynexis 的一个里程碑，因为我们正在推进这种潜在的首创精神分裂症相关认知障碍 (CIAS) 治疗方法。”“作为第一个在人体中研究的 KAT-II 抑制剂，KYN-5356 已展示出出色的安全性和有希望的药代动力学数据，包括显著的脑渗透证据。观察到的 CSF 犬尿氨酸水平剂量依赖性降低、对 EEG 活动的影响以及认知益处的早期证据进一步验证了我们针对 CIAS 的犬尿氨酸通路的精准医疗方法。” Kynexis 首席医疗官 Jens Wendland 博士继续说道：“所有受试者都成功完成了研究，数据为 KYN-5356 对大脑的影响提供了关键见解。这些发现，包括显示多个生物标志物模式明确靶标参与的数据，都建立在大量证据的基础上