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全球孕妇对 COVID-19 疫苗的接受度：系统评价与荟萃分析
2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行已导致全球大量人员死亡 [1]。高死亡率一方面带来了公共卫生挑战，扰乱了供应链和经济，另一方面也造成了全面的心理健康危机 [2,3]。与非孕妇相比，孕妇和产后妇女更容易感染 COVID-19 并因该疾病而过度紧张 [4]。针对孕妇的研究表明，尽管该病的症状和死亡率与非孕妇相似，但孕妇患重症、进入重症监护室和需要侵入性通气的风险更大 [5,6]。母亲感染 COVID-19 可导致早产、死产、多器官功能障碍综合征、心率加快和胎儿窘迫、胎膜早破、剖宫产率增加和死亡 [1,7]。还值得注意的是，COVID-19 大流行引发了人们对孕妇及其胎儿健康的担忧，这严重影响了她们的福祉 [8]。迄今为止，美国、欧洲和一些亚洲国家的许多孕妇已经接种了不同的 COVID-19 疫苗。随着疫苗的研发和全球接种的开始，人们有望挽救更多生命并减少该疾病对所有人群的严重影响。然而，由于这些疫苗的紧急使用以及缺乏关于其对妊娠和胎儿影响的临床信息，这方面存在模糊性 [9,10]。根据 Pratama 等人在妊娠期疫苗安全性综述中的研究，辉瑞-BioNTech 和 Moderna 疫苗可有效预防感染，并且对妊娠和胎儿都是安全的 [11]。这些疫苗是由另一种病毒（腺病毒）的改良版本制成的。此前，使用相同病毒载体的类似疫苗已在妊娠各个阶段进行了测试，未显示对婴儿有不良影响 [12]。另一项研究提供了辉瑞 BNT162b2 在妊娠期安全性和有效性的证据，该研究显示接种该疫苗对母亲和婴儿均有益 [13]。有必要了解影响不同社会群体（包括孕妇）疫苗接受度的因素 [14]。孕妇通常在为孩子接种疫苗方面发挥着关键作用。然而，关于孕妇对 COVID-19 疫苗接受度的研究结果却显示出矛盾的结果 [1, 15, 16]。早在 COVID-19 疫情爆发之前，世界卫生组织 (WHO) 就已将疫苗耐药性宣布为世界上最大的健康威胁之一 [17]。对 COVID-19 疫苗接受度的初步研究预测，全球疫苗接种将面临前所未有的挑战 [18]。另一方面，美国国家免疫咨询委员会 (NACI) 和美国妇产科医师学会 (ACOG) 建议孕妇必须接种疫苗。因此，孕妇在决定是否接种 COVID-19 疫苗时的困惑阻碍了该疫苗的接受。到目前为止，各种研究都调查了世界各地的疫苗接受情况，并得出了不同的结果 [19]。考虑到获得总体估计值可以为卫生政策制定者准确估计孕妇接受 COVID-19 疫苗的流行率铺平道路 [20]，
在健壮的联合模型设置中利用机器学习
在强大的联合模型设定主管中利用机器学习：Karen Cairns博士和Lisa McFetridge博士自2020年4月以来，贝尔法斯特皇后大学的研究人员通过贝尔法斯特皇家护理部门（ICU）的贝尔法斯特皇后学院的研究人员收集了大量数据。拟议的博士将开发新的统计理论，以更好地说明和分析此类数据的复杂性，并与贝尔法斯特皇家维多利亚医院的呼吸医学顾问紧密合作，计算机科学的高级讲师查尔斯·吉兰（Charles Gillan）将这一理论付诸实践。因此，这是对ICU患者产生现实世界影响的一个令人兴奋的机会。该项目将开发的新方法将用于确定严重不良事件的风险因素，并产生动态预测，这些预测将被纳入预警系统中以帮助ICU员工。机械通气是一种挽救生命的疗法，但不幸的是，它确实对患者构成风险。预防策略的早期鉴定和发展对于最终改善需要机械通气的患者的生存预后至关重要。该项目将开发新的鲁棒关节建模方法来同时分析ICU患者在住院期间从ICU患者收集的重复测量（纵向数据），并且这些生物标志物的动态变化对患者预后的影响（McFetridge 2021）。生存森林是一种合奏技术，类似于随机森林（Breiman 2001），它在事实上的环境中应用（Ishwaran 2008）。尤其是，这项工作将通过掺入生存树和随机生存森林来利用机器学习技术的准确性，以更好地捕获活动时间的过程。与标准生存模型（例如COX回归）相比，它们已显示出高度准确的集合预测指标，提高了预测精度。因此，它们在健壮的关节模型设置中的利用将提供更精确的动态个性化的生存预测，同时考虑了生物标志物随时间的发展，并且有可能存在趋势不符合人群平均值的外围个体的共同存在的潜力。这种强大的方法将在ICU中为严重的不良事件奠定急需的预警系统的基础。该博士将融入针对预警系统开发和完善的更广泛的项目集合，学生与整个研究团队紧密合作，以实施所需的现实世界影响。有关该项目的更多详细信息，请联系主要主管（k.cairns@qub.ac.uk）。McFetridge，L.M.，Asar，Ö。和沃林（J. 63（8），1587-1606。 Breiman，L。随机森林，机器学习，2001年； 45，5-32。McFetridge，L.M.，Asar，Ö。和沃林（J. 63（8），1587-1606。Breiman，L。随机森林，机器学习，2001年； 45，5-32。
运动发酵单胞菌代谢工程用于厌氧异丁醇生产
摘要背景：通过生物化学转化从可再生生物质中获得的生物燃料和增值生物化学品已引起广泛关注，以满足全球可持续能源和环境目标。异丁醇是一种四碳醇，具有许多优点，使其成为有吸引力的化石燃料替代品。运动发酵单胞菌是一种高效的厌氧产乙醇细菌，使其成为生物精炼厂的有前途的工业平台。结果：在本研究中，研究了异丁醇对运动发酵单胞菌的影响，并构建了各种生产异丁醇的重组菌株。结果表明，运动发酵单胞菌亲本菌株能够在低于 12 g/L 的异丁醇存在下生长，而浓度高于 16 g/L 会抑制细胞生长。运动发酵单胞菌中异丁醇生产需要整合编码 2-酮异戊酸脱羧酶的异源基因，例如来自乳酸乳球菌的 kdcA。此外，在由四环素诱导启动子 Ptet 驱动的含有 kdcA 基因的重组菌株中，异丁醇产量从接近零提高到 100–150 mg/L。另外，我们确定在表达 kdcA 的重组 Z. mobilis 菌株中过表达异源 als 基因和两个参与缬氨酸代谢的天然基因（ ilvC 和 ilvD ）可将丙酮酸从乙醇生产转移到异丁醇生物合成。这一工程将异丁醇产量提高到 1 g/L 以上。最后，确定了含有由 Ptet 驱动的合成操纵子 als - ilvC - ilvD 和由组成型强启动子 Pgap 驱动的 kdcA 基因的重组菌株大大提高了异丁醇产量，最高滴度约为 4.0 g/L。最后，异丁醇生产受到通气的负面影响，通气较差的烧瓶中会产生更多的异丁醇。结论：这项研究表明，kdcA 与合成异源操纵子 als - ilvC - ilvD 的过度表达对于将丙酮酸从乙醇生产中转移出来以增强异丁醇的生物合成至关重要。此外，这项研究还提供了一种利用缬氨酸代谢途径在 Z. mobilis 中生产其他丙酮酸衍生生物化学物质的策略。关键词：Zymomonas mobilis、生物燃料、异丁醇、代谢工程、丙酮酸衍生生物化学物质、2-酮异戊酸脱羧酶 (Kdc)
使用创伤登记数据预测创伤性脑损伤患者的机械通气时间延长：机器学习方法
重度创伤性脑损伤 (TBI) 患者容易出现觉醒障碍，需要通过机械通气 (MV) 保护其气道 [1]。因此，他们比任何危重患者面临更高的长时间机械通气 (PMV) 风险 [2]。2007 年，《欧洲呼吸杂志》发表了机械通气撤机指南，描述了将患者脱离呼吸机的整个过程 [3]。尽管如此，由于文献中缺乏有力证据，在神经重症监护环境中并没有关于撤机过程的明确建议，这使得拔除患者气管插管的决定成为一个复杂的决定 [2]。虽然 MV 是一种挽救生命的干预措施，但它有许多并发症，如呼吸机引起的肺损伤、呼吸机相关性肺炎 (VAP)、延长住院时间和死亡率 [4, 5]。这些风险随着 PMV 而增加 [5, 6]。大约 30% 的危重患者需要 PMV [5, 7,8]。预计到 2020 年，每年将有超过 600,000 名患者需要 PMV [9]。已采取多种策略来减轻与 MV 相关的风险并预防 PMV，例如尽量减少镇静和每天进行自主呼吸试验 [10, 11]。因此，预测有 PMV 风险的患者至关重要，这有助于临床医生设计个性化的护理计划，以减轻 PMV 风险。这包括决定尽早使用气管切开术，这已被证明在仍需要 MV 时是有益的 [8, 12 – 14]。有多项研究旨在确定 PMV 的重要预测因素。然而，由于患者的临床特征和临床环境存在差异，仍然很难确定一组关键预测因素。此外，对于 PMV 的定义也没有共识。在已发表的文献中，PMV 周期从 5 小时到 1 年不等，其中 PMV 最常见的定义是 > 21 天[15]。表 1 显示了先前发表的预测 PMV 的文献示例，重点介绍了患者特征、PMV 持续时间、使用的预测因子以及预测模型的性能指标。在最近的 Cochrane 系统评价中，发现早期气管切开术（从 MV 开始 < 10 天）与患者治疗结果的显著改善相关[17]。这一发现支持了 Young 等人先前的随机临床试验，他们发现早期气管切开术更换（< 10 天）对患者有益并且与改善结果相关[18]。除了良好的临床结果外，早期气管切开术还与改善经济结果相关，例如降低重症监护病房 (ICU) 费用[19]和缩短住院时间[17]。此外，研究发现，与需要长时间通气的气管内通气相比，早期气管切开术可显著改善患者的生活质量 (QOL) [20]。因此，如果考虑到早期摆脱 MV、早期气管切开术更换、改善生活质量和成本效益，将 PMV 定义为超过 10 天可能具有重要意义。大多数旨在预测 PMV 的先前发表的研究使用了传统的多变量技术，尤其是逻辑回归，并产生了低到中等的准确度（0.53-0.75），曲线下面积 (AUC) 在 0.65 和 0.75 之间 [8,14]。机器的实施
在轨道上生产病毒：轨道震荡病毒疫苗制造的最新进展
关键词：轨道式振荡生物反应器 (OSB)、禽类 AGE1.CR.pIX 悬浮细胞、流感病毒、动物疱疹病毒、腺相关病毒 (AAV)、人胚胎肾 (HEK) 293 细胞、一次性灌注至高细胞密度、制造。悬浮细胞的预培养在摇瓶中成功完成。特别是新开发的设计细胞在高摇动频率下在摇瓶中传代多达 100 次，然后完美适应在具有 pH 控制和最大氧气供应（通常高于 80% pO 2 ）的 CO 2 培养箱中生长。当它们随后被转移到搅拌槽生物反应器进行扩大时，特定细胞生长率通常较低，并且细胞对通过酸/碱添加和由于潜水器放气（气泡）而产生的剪切应力的 pH 控制变得敏感。禽类 AGE1.CR.pIX 和人类 HEK 293 细胞也出现了这种情况。为了避免这些问题，评估了在振荡模式下的扩大规模。这里我们介绍了 SB10-X OSB 生物反应器在袋子设计和控制单元改进方面的最新进展。引入了一种新的控制策略，从而可以更快、更精确地控制 pH 和 DO。此外，还优化了灌注袋，以便可以轻松连接一个或两个 TFF ATF 系统。这两项发展都带来了更强大的 SB10-X 系统，可以轻松执行批量、补料分批或灌注运行。在 10 L 一次性标准袋中，在化学定义的培养基 CD-U3（Biochrom-Merck，德国）中以 70 rpm 的摇动频率培养 Avian AGE1.CR.pIX 细胞（ProBioGen AG，德国）。对于灌注，使用了交替切向流系统（ATF2，Repligen，500 kDa 截止值）。感染流感病毒 A/PR/8/34 (H1N1) 后，MOI 为 0.001，工作体积从 5 升增加到 9 升，同时保持灌注。使用不同的填充体积评估 25 和 50 x 10 6 细胞/毫升的细胞浓度，以了解顶部空间通气的影响。总体而言，可以获得 3500 个病毒体/细胞的非常高的细胞特异性病毒产量，导致 HA 滴度高达 3.7 log 10（HA 单位/100 µL），感染滴度高达 8.8 x 10 9 TCID 50 /毫升。基于重组 AAV 的载体不仅是基因治疗目的的合适载体，而且还能够诱导针对各种抗原的强烈、主要是细胞的免疫反应。到目前为止，AAV 生产主要使用瞬时转染的贴壁人类 HEK 293 细胞（例如在细胞堆栈中），这对大规模 AAV 生产来说是一个重大挑战。在这里，我们测试了内部适应悬浮生长的 HEK 293 细胞，以通过一种允许简单扩大规模的过程生产 AAV9 的能力。因此，HEK 293 悬浮细胞在 5 L 化学定义的无血清培养基中培养，细胞密度为 1 x 10 6 个细胞/毫升，使用 SB10-X OSB 生物反应器，摇动频率为 65 rpm。24 小时后以 70 rpm 的振荡频率进行聚乙烯亚胺 (PEI) 介导的三重转染（包括 GFP 报告基因）。最后，转染后 48 小时，收获细胞和上清液进行 AAV 分离，并测定裂解物中 DNase I 抗性载体颗粒 (DRP) 的数量。由于转染效率高（基于 GFP 报告基因的转染率 >90%）且 SB10-X 系统中整个批处理过程性能良好，因此达到了 1.4 x 10 12 DRP/ml 或 7 x 10 15 DRP/批（5 L）范围内的制造相关 AAV 滴度。总之，在轨道上生产病毒可能是创新疫苗制造的一种有吸引力的替代方案。