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探索 Wnt 通路作为前列腺癌治疗靶点的综述
摘要：Wnt 通路的异常激活在前列腺癌中是一种常见事件，可促进肿瘤形成、进展和治疗耐药性。最近的发现表明，针对 Wnt 通路治疗前列腺癌可能是有效的。然而，在前列腺癌进展的不同阶段激活 Wnt 通路的功能后果仍不清楚。临床前研究针对 Wnt 信号治疗前列腺癌（原发性和转移性病变）的疗效，以及提高我们对治疗反应的分子理解，对于确定有效的治疗策略和生物标志物至关重要，这些策略和生物标志物有助于指导治疗决策和改善患者护理。在这篇综述中，我们概述了导致前列腺癌中激活 Wnt 信号的基因改变类型
直接体内 MRI 鉴别脑干核团和通路
以便更好地确定脑干外科手术的安全进入区。12、13然而，这种整体方法没有考虑到病理学中经常发生的解剖扭曲（即没有人对正常脑干进行手术）。不幸的是，大多数基于立体定向成像的脑图谱都强调了皮质、白质或间脑内特定功能性神经外科手术目标的分辨率。14-18基于图像的脑干内部解剖详细分区仍然很少。19、20广泛使用的FreeSurfer（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）分区为整个脑干提供了单个图谱标签，而较新的脑干子结构算法仅将脑干分为“中脑”、“脑桥”和“延髓”。21-23
RTK/RAS 通路靶向治疗获得性耐药的原位建模
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 2 月 3 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.27.525958 doi：bioRxiv 预印本
SUMO 通路抑制靶向一种侵袭性胰腺癌亚型
摘要 目的 胰腺导管腺癌 (PDAC) 的预后仍然不佳，总体 5 年生存率为 9%。常规联合化疗是 PDAC 治疗的明显进步；然而，该疾病的某些亚型对此类疗法表现出广泛的耐药性。基因组 MYC 扩增代表了 PDAC 的一个独特子集，具有侵袭性肿瘤生物学特性。很明显，MYC 的过度激活会产生可用于治疗的依赖性。该研究的目的是寻找并靶向 MYC 相关的依赖性。设计 我们分析了人类 PDAC 基因表达数据集。通过使用免疫组织化学分析大量 PDAC 队列中的小泛素样修饰 (SUMO) 通路证实了结果。使用了 SUMO 抑制剂，并使用人类和鼠类二维、类器官和 PDAC 体内模型进行表征。结果 我们观察到 MYC 与 PDAC 中的 SUMO 化机制相连。 SUMO 通路的成分是 PDAC 亚型预后不佳的特征，我们提供的证据表明 MYC 的过度激活与对药理学 SUMO 抑制的敏感性增加有关。结论应进一步开发基于 SUMO 抑制剂的疗法，以治疗侵袭性 PDAC 亚型。
用于个性化预测药物协同作用的通路激活模型
摘要 针对癌症的单一疗法常常由于固有或获得性耐药性而失败。通过同时瞄准多个靶点，药物组合可以产生协同作用，从而提高药物有效性并降低耐药性。基于组学数据整合的计算模型已用于识别协同组合，但预测药物协同作用仍然是一个挑战。在这里，我们介绍了 DIPx，这是一种基于生物驱动的肿瘤和药物特异性通路激活评分 (PAS) 个性化预测药物协同作用的算法。我们使用两个独立的测试集在 AstraZeneca-Sanger (AZS) DREAM 挑战数据集中训练和验证了 DIPx：测试集 1 包含训练集中已经存在的组合，而测试集 2 包含训练集中不存在的组合，从而表明该模型能够处理新组合。预测的和观察到的药物协同作用之间的 Spearman 相关系数在测试集 1 中为 0.50（95% CI：0.47–0.53），在测试集 2 中为 0.26（95% CI：0.22–0.30），而挑战赛中表现最佳方法的 Spearman 相关系数分别为 0.38（95% CI：0.34–0.42）和 0.18（95% CI：0.16–0.20）。我们有证据表明，更高的协同作用与药物靶标之间的更高功能相互作用相关，并且这种功能相互作用信息可被 PAS 捕获。我们说明了如何使用 PAS 提供潜在的生物学解释，即激活介导联合药物协同作用的途径。总之，DIPx 可以成为个性化预测药物协同作用和 34 探索与联合药物作用相关的激活途径的有用工具。35
Sinensetin 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路抑制乳腺癌细胞进展
近年来，随着美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2014 年批准 alvocidib 用于治疗急性髓性白血病，黄酮类化合物作为抗癌药物的研究出现了一个新的研究方向 (3-6)。黄酮类化合物广泛存在于植物界，流行病学研究表明，膳食黄酮类化合物对癌症具有化学预防作用 (7-9)。多甲氧基黄酮 (PMF) 是被两个或多个甲氧基取代的黄酮类化合物。对各种药用植物和柑橘的研究表明，PMF 的结构变化很大，例如较小的甲氧基黄酮和结构异构体。结构异构体包括 5,6,7,4'-四甲氧基黄酮、橘皮素、3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮、川陈皮素、3,5,6,7,8,3',4'-庚甲氧基黄酮和金圣草素。虽然一些研究表明，黄酮类化合物的组成和结构对抗肿瘤能力有重大影响，但很少有研究
靶向 BRAF 通路治疗低级别浆液性卵巢癌
在包括卵巢癌在内的多种肿瘤实体中都检测到了编码 RAS-RAF-MEK-ERK 通路蛋白的基因突变。近年来，已经开发出了几种该通路的抑制剂，目前正在不同的临床试验中评估其抗肿瘤潜力。低级别浆液性卵巢癌是一种罕见的妇科肿瘤，与一般卵巢癌人群相比，其总体生存率较高，但对常规化疗的耐药性令人担忧。低级别浆液性卵巢癌的临床行为反映了与高级别浆液性癌不同的基因谱：KRAS / BRAF 突变。BRAF 抑制剂作为单一药物被批准用于治疗 BRAF 突变肿瘤。尽管如此，许多患者仍面临疾病进展。对 BRAF 抑制剂治疗耐药机制的了解以及临床前研究表明 BRAF 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂联合治疗比 BRAF 抑制剂单药治疗延迟了耐药性的发生，导致了联合治疗的临床研究。本文旨在回顾 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗卵巢癌的疗效和安全性，特别是针对低级别浆液性卵巢癌。
RTK/RAS 通路靶向治疗获得性耐药的原位建模
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 6 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.27.525958 doi：bioRxiv 预印本
RTK/RAS 通路靶向治疗获得性耐药的原位建模
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 1 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.27.525958 doi：bioRxiv 预印本
ERK5 信号传导和对 ERK1/2 通路治疗的抵抗：人迹罕至的道路？
和 NRAS Q61L/K 突变，这些细胞对这些突变癌蛋白的活性上瘾。因此，三种不同的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 现已获批用于治疗 BRAFV600E/K 突变型黑色素瘤，并改变了这种疾病的治疗方法。尽管如此，临床反应通常是短暂的，因为肿瘤细胞会产生耐药性。这些耐药机制通常涉及恢复 ERK1/2 信号传导，BRAFi 现在与三种获批的 MEK1/2 抑制剂 (MEKi) 之一结合使用，以提供更持久但仍然短暂的临床反应。此外，还开发了 ERK1/2 抑制剂 (ERK1/2i) 来抵消 ERK1/2 信号传导。然而，最近的研究表明，BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 耐药性可以通过激活平行信号通路而产生，从而激活 ERK5，这是一种不寻常的蛋白激酶，既包含激酶结构域又包含转录激活结构域。本文我们回顾了支持 ERK5 作为 BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 抗性的介质的证据。我们还回顾了使用小分子靶向 ERK5 信号传导的挑战，包括转录反式激活域的矛盾激活，并讨论了可用于靶向 ERK5 的新治疗方式。