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World File Search System遗传变异
全球资源用于探索和利用高粱作物野生亲戚的遗传变异
The publication and annotation of a reference genome sequence for sorghum, based on the elite grain type BTx623 (Paterson et al., 2009 ), has fast-tracked gene and novel sequence variants discovery and has enabled resequencing studies (Mace et al., 2013 , Zheng et al., 2011 ) to identify millions of sequence variants and signatures of domestica- tion.像所有栽培作物一样，高粱经历了与驯化相关的遗传瓶颈，而重新定制研究确定了对现代，耕种线条多样性的巨大限制。因此，培养的种质系仅采样了一小部分，这些物种的遗传多样性受第一农民选择的基因限制的物种。这些包括在早期农业中有价值的基因，偶然选择的等位基因以及随后出现的新突变。随后的气候和农业系统的变化意味着，第一农民选择的初始基因将不包含我们当前挑战所需的所有变化。考虑到这一点，应强烈考虑探索和利用高粱特别丰富的CWR的变化。
使用进化数据和深度学习对遗传变异的大规模临床解释
Large-scale clinical interpretation of genetic variants using evolutionary data and deep learning Jonathan Frazer 1, * , Pascal Notin 2, * , Mafalda Dias 1, * , Aidan Gomez 2 , Kelly Brock 1 , Yarin Gal 2, ** , Debora S. Marks 1,3, ** Affiliations: 1 Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.2 OATML集团，牛津大学计算机科学系，牛津大学，OX1 3QD，英国。3哈佛大学和麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥市02142，美国。*这些作者为这项工作做出了同样的贡献。**相应的作者：debbie@hms.harvard.edu，yarin.gal@cs.ox.ac.uk摘要摘要量化与人类疾病相关基因中蛋白质变异的致病性会对临床决策产生深远的影响，但这些变体的巨大功能（超过98％）仍然具有这些变异的影响。原则上，计算方法可以支持遗传变异的大规模解释。但是，先前的方法4-7依赖于可用临床标签上的训练机学习模型。由于这些标签稀疏，有偏见且质量可变，因此所产生的模型被认为不足以可靠8。相比之下，我们的方法利用了深层生成模型来预测蛋白质变体的临床意义而不依赖标签。我们在生物体中观察到的蛋白质序列的自然分布是数十亿进化实验的结果9,10。通过对该分布进行建模，我们隐含地捕获了维持适应性的蛋白质序列的约束。我们的模型前夕（变异效应的进化模型）不仅要优于依赖标记数据的计算方法，而且在PAR上执行的（如果不优于）高通量分析，这些测定越来越多地用作变体分类11-23的强有力证据。在对临床标签进行彻底验证后，我们预测了1,0811个疾病基因的1100万种变体的致病性，并为72K变体分配了未知意义的72K变体8。我们的工作表明，进化信息的模型可以为变异解释提供有力的独立证据来源，并且该方法将在研究和临床环境中广泛有用。
种系遗传变异与免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的胰岛素依赖性糖尿病的发展有关
抽象背景大多数收养细胞疗法（ACT）无法控制治疗细胞在将其移植到患者之后的行为。因此，抑制，激活，区分或终止患者后的行为的努力可能是徒劳的，因为所需的药物会不利地影响患者中的其他细胞。方法我们在这里描述了一个两个结构域融合受体，该融合受体由与回收域相关的配体结合域组成，该结构域允许构成内部化和运输融合受体回到细胞表面。由于配体结合结构域被设计为结合通常在人类中不存在的配体，因此与该配体结合的任何药物都会选择性地结合并内吞作用。导致了我们策略的两个实施例，我们将人类叶酸受体α的慢性内吞作用结构融合到结合荧光素或人类FK506结合蛋白的鼠SCFV，从而结合FK506，从而产生由人类大部分组成的融合受体。然后，我们通过将任何所需的药物结合到荧光素或FK506，从而产生靶向配体的药物，从而产生与约10 -9 m的融合受体亲和力的配体毒剂结合物。使用这些工具，我们证明了CAR T细胞活动可以在体外敏感或关闭，并在将其重新输入肿瘤轴承小鼠后严格控制。结论我们建议，可以利用这种“嵌合内吞食受体”，不仅可以操纵汽车T细胞，而且还可以在将其恢复为患者后的其他作用。努力发展为治疗疾病，包括糖尿病，心力衰竭，骨关节炎，癌症和镰状细胞贫血的疾病，我们认为在灌注后操纵ACT活动的能力将很重要。
非编码遗传变异的全基因组分析确定了与先天性巨结肠相关的多尺度调控元件扰动
非编码遗传变异在许多人类疾病中发挥着重要作用这一点已得到广泛认可，但诸多挑战阻碍了对功能性疾病相关非编码变异的鉴定。非编码变异的数量可能是编码变异的许多倍；其中许多变异没有功能但与功能性变异处于连锁不平衡状态；不同的变异可能具有上位性效应；不同的变异可以在不同的个体中影响相同的基因或通路；一些变异彼此相关，不是通过影响相同的基因而是通过影响相同上游调节器的结合。为了克服这些困难，我们提出了一个新颖的分析框架，该框架考虑不同遗传变异对蛋白质结合的趋同影响，从而提供有关与疾病相关的调控元件、基因和通路扰动的多尺度信息。将其应用于 918 名短片段先天性巨结肠患者和匹配对照的全基因组测序数据，我们鉴定出标准单变异和基于区域的测试未检测到的各种新基因，功能上以神经嵴的迁移和发育为中心。我们的框架还鉴定出其结合受非编码变异影响的上游调节剂。使用人类神经嵴细胞，我们确认了列表中三个顶级新调控元件分别在 RET、RASGEF1A 和 PIK3C2B 基因座中的细胞阶段特定调控作用。在 PIK3C2B 调控元件中，我们进一步表明仅在患者中发现的非编码变异会影响神经胶质生成调节剂 NFIA 的结合，并相应地上调同一拓扑关联域中的多个基因。
使用英国生物库孟德尔随机化研究中的遗传变异预测他汀类药物对癌症风险的影响
摘要实验室研究表明脂质具有致癌作用，而他汀类药物具有抗致癌作用。在这里，我们利用人类遗传学证据评估他汀类药物治疗对癌症风险的潜在影响。我们获得了英国生物银行 367,703 人中脂质相关基因变异与总体和 22 个部位特定癌症风险的关联。总共有 75,037 人发生过癌症。代表他汀类药物治疗的替代指标 HMGCR 基因区域的变异与总体癌症风险相关（低密度脂蛋白 [LDL] 胆固醇每降低一个标准差的优势比 [OR] 0.76，95% 置信区间 [CI] 0.65–0.88，p=0.0003），但代表替代降脂治疗靶点（ PCSK9、LDLR、NPC1L1、APOC3、LPL）的基因区域的变异则无关。基因预测的 LDL 胆固醇与总体癌症风险无关（OR 每标准差增加 1.01，95% CI 0.98–1.05，p=0.50）。我们的结果预测他汀类药物可降低癌症风险，但其他降脂治疗则不会。这表明他汀类药物通过胆固醇独立途径降低癌症风险。
共表达分析揭示了由反式作用遗传变异控制的可解释的基因模块
抽象理解导致疾病发作和进展的因果过程对于发展新型疗法至关重要。尽管反式 - 作用表达定量性状基因座（反式-EQTL）可以直接揭示由疾病变体调节的细胞过程，但由于其小效应大小，检测反式eqtls仍然具有挑战性。在这里，我们分析了来自226至710个个体的六种血细胞类型的基因表达和基因型数据。我们使用从基因表达数据中推断出使用五种方法的共表达模块作为反式-EQTL分析中的特征来限制多重测试并提高可解释性。除了复制三个已建立的关联外，我们还发现了SLC39A8附近的一种新颖的反式 - EQTL，它调节了LPS刺激的单核细胞中的金属硫蛋白基因模块。有趣的是，这种效应是由瞬态顺式-EQTL介导的，仅在早期LPS响应中存在，并且在反式效应出现之前就丢失了。我们的分析重点介绍了共表达与功能富集分析的结合如何改善当应用于新兴细胞类型特异性数据集时，可以改善反式-EQTL的识别和优先级。
非编码遗传变异的全基因组分析确定了与先天性巨结肠相关的多尺度调控元件扰动
1 香港中文大学计算机科学及工程学系，香港 2 香港大学李嘉诚医学院外科学系，香港 3 香港大学李达三博士研究中心，香港 4 香港大学李嘉诚医学院生物医学学院，香港 5 香港大学李嘉诚医学院精神病学系，香港 6 香港大学李嘉诚医学院基因组科学中心，香港 7 香港中文大学香港生物信息中心，香港 8 香港中文大学香港糖尿病及肥胖症研究所，香港 * 以上作者对本研究贡献相同
巴西南部优良水稻的遗传变异真的正在消失吗？
摘要：由于现代育种实践，全世界都担心大多数作物（例如水稻）的遗传基础可能会变窄。因此，本研究的目的是调查巴西南部优良水稻种质中的这种现象，包括杂交中常用的种质。该小组由 91 个种质组成。通过层次聚类和主成分分析分析了去壳和精米的形态性状、SNP 标记和矿物质含量数据。事实证明，SNP 标记和层次聚类最适合评估遗传变异性。水稻遗传基础变窄已得到证实，尽管在巴西南部优良水稻种质中仍发现一定程度的遗传变异性，尤其是谷物矿物质含量。关键词：遗传资源、遗传变异性、基因分型、表型、Oryza sativa L.
使用基因敲除小鼠和工程软骨来鉴定具有骨关节炎高风险的遗传变异
Tillgren V 、Ho JCS、Önnerfjord P、Kalamajski S。新型富含亮氨酸的小蛋白软骨粘连素样 (CHADL) 在软骨中表达并调节软骨细胞分化。生物化学杂志。2015 年；290(2):918-925。doi: 10.1074/jbc.M114.593541。Styrkarsdottir U 等人。全基因组测序确定了与髋关节骨关节炎高风险相关的 COMP 和 CHADL 中的罕见基因型。自然遗传学。2017 年；49(5):801-805。doi: 10.1038/ng.3816。D'Costa S、Rich MJ、Diekman BO。由纯合敲除细胞周期抑制剂 p21 的原代人类软骨细胞制成的工程软骨。正在出版，《组织工程》。
遗传变异性，遗传力，遗传进步和水稻产量和产量成分之间的相关性（Oryza sativa L.）
这项研究是在2015年夏季在尼泊尔Dipayal的区域农业研究站进行的，以估算使用低地灌溉水稻的26个先进基因型的基因型和表型可变性，遗传力，遗传性，遗传进步和谷物产量和相关性状相关性。差异分析表明，天数与开花，成熟度，植物高度，圆锥花序长，千粒重量和谷物产量存在显着差异。估计开花的天数（0.88），成熟度（0.79），千粒重量（0.48）和植物高度（0.43）表明这些特征在高遗传控制下。观察到谷物产量（24.87％），谷物/圆锥花序数量（22.45％），圆锥花序数量/m 2（20.95％）和稻草产量（20.75％）的高表型变化（22.45％），而谷物产率的产量（12.02％）（12.02％）（12.02％）以及剩余的特征显示较低的基因型变量（<10％）。与基因型变异系数相比，估计的高表型变异系数显示出对性状表达的环境影响。谷物的产量（11.98）和开花天（10.32）显示出培养基，其余特征播下了低基因型前进，为平均值的百分比。高至低遗传力，具有中等至低基因型的进步，因为平均值的百分比表明这些特征受非添加剂基因的控制，因此直接选择无益。通过创建变异和选择，建议对这些基因型的产量潜力和产量特征的进一步提高。圆锥花序长度（r = 0.230），开花天（r = 0.247），有效的分ers（r = 0.488）和稻草产量（r = 0.846）表现出与谷物产量的显着正相关，表明如果选择有利于这些产率分量的选择，则可以提高产量。