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纤溶酶原激活剂抑制剂 1 与高相关...
简介：高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 是上皮性卵巢癌 (EOC) 中最常见和最致命的亚型，每年导致超过 140,000 人死亡。由于缺乏筛查方法，发病率和死亡率加剧，复发也很常见。纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI-1，SERPIN E1 的蛋白质产物) 参与止血、细胞外基质 (ECM) 重塑以及肿瘤细胞迁移和侵袭。过度表达与 EOC 预后不良有关。血小板显著增加体外癌细胞中的 PAI-1，并可能导致循环肿瘤细胞 (CTC) 的血源性转移。CTC 是活的肿瘤细胞，它们通常在血小板的帮助下进入血管并通过循环系统传播，有可能形成继发性转移。在这里，我们提供证据表明 PAI-1 是血小板-癌细胞相互作用组的核心，并在转移级联中发挥作用。
一种新型的遗传编码的双环肽抑制剂的人类尿激酶型纤溶酶原激活剂具有更好的交叉反应性
抑制人尿激酶型纤溶酶原活化剂（HUPA）是一种在细胞细胞蛋白水解中起重要作用的丝氨酸蛋白酶，是降低肿瘤细胞浸润性和转移活性的有前途策略。然而，由于HUPA与其他旁拉丝氨酸蛋白酶的高结构相似性，选择性小分子HUPA抑制剂的产生已被证明是具有挑战性的。产生更具体疗法的努力导致了基于环状肽的抑制剂的发展，对HUPA的选择性更高。虽然需要后一种特性，但在临床前小鼠模型中，直系同源物鼠的保留却带来了抑制剂测试的困难。在这项工作中，我们采用了一种基于达尔文进化的方法来识别HUPA的噬菌体编码的双环肽抑制剂，对Murine UPA（MUPA）具有更好的交叉反应性。最佳选择的双环肽（UK132）分别抑制了HUPA和MUPA，K I值分别为0.33和12.58 µm。抑制作用似乎对UPA是特定的，因为UK132仅弱抑制了一组结构相似的丝氨酸蛋白酶。去除或取代第二个环，一个未在体外进化的循环导致效力低于UK132的单核细胞和双环肽类似物。交换1,3,5- Tris-（溴甲基） - 苯苯，其与噬菌体选择中未使用不同的小分子的苯二苯，导致效力降低了80倍，揭示了分支环化连接器的重要结构作用。UK132中精氨酸的进一步亚属菌对赖氨酸的进一步构成，导致了对HUPA（K I = 0.20 µM）和鼠直系同源物（K I = 2.79 µm）的抑制效力增强的双环肽UK140。通过结合良好的特异性，纳摩尔亲和力和低分子质量，在这项工作中开发的双环肽抑制剂可能会为发展有效和选择性的抗反转移疗法的发展提供新颖的人类和鼠交叉反应性铅。
健康和疾病中新型炎症标志物纤溶酶原激活剂抑制剂-1 的唾液表达：一项介入研究
简介 牙周炎是一种慢性牙周炎症，由致病菌与其他危险因素共同引起。糖尿病与牙周炎呈负相关，是全球重大的健康问题（Preshaw 和 Bissett，2019 年；Kim 和 Amar，2006 年）。牙周病会引发逐渐的、不可逆的炎症反应，从而破坏组织。与牙菌斑生物膜中存在的细菌菌群相反，局部组织和免疫细胞会产生促炎细胞因子，导致牙周组织损伤（Ebersole 等人，2013 年）。代谢紊乱糖尿病 (DM) 的特征是胰岛素分泌不足、胰岛素无效或两者兼而有之引起的高血糖症。牙周组织也是受 DM 影响的众多身体器官之一。这两种情况都会对牙周组织产生负面影响，
过去，现在和将来的纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）的观点。
纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）（一种塞普蛋白抑制剂）主要以其调节纤维化溶解而闻名。然而，现在已经知道该抑制剂功能并有助于许多（病原）生理过程，包括炎症，伤口愈合，细胞粘附和肿瘤进展。本综述讨论了PAI-1的过去，现在和将来的作用，特别着眼于1970年代这种抑制剂的发现以及随后在健康和疾病中的特征。在过去的几十年中，该SERPIN的各种功能已经瓦解，现在被认为是许多疾病过程中的重要参与者。pai-1由多种细胞类型表达，包括巨核细胞和血小板，脂肪细胞，内皮细胞，肝细胞和平滑肌细胞。在循环pai-1中存在于两个池中，在血浆本身和血小板α颗粒中存在。血小板
利用癌细胞中过表达的酪氨酸激酶原位合成抗癌肽两亲物
摘要：利用分子自组装选择性杀灭细胞是癌症治疗的一个新兴概念。据报道，分子自组装是由癌细胞内或外精心设计的分子水解引发的。由于生物系统中水分充足，这种水解可能发生在癌细胞和正常细胞中。本文，我们报告了利用癌细胞中过表达的酪氨酸激酶原位合成自组装分子。我们设计了一种含酪氨酸的肽两亲物 (C16-E4Y)，该肽两亲物被过表达的酪氨酸激酶转化为磷酸化肽两亲物 (C16-E4pY)。C16-E4Y 的磷酸化促进了自组装，在癌细胞中形成纳米纤维。C16-E4Y 对过表达酪氨酸激酶的癌细胞表现出选择性细胞毒性。自组装的 C16-E4pY 诱导内质网应激，导致细胞凋亡。动物实验表明 C16-E4Y 具有抗肿瘤活性。这些结果表明，癌细胞中过表达的酶可用于细胞内合成具有细胞选择性的抗肿瘤自组装药物。关键词：低分子量胶凝剂、自组装、酪氨酸激酶、抗癌药物、肽脂质 ■ 介绍
纤溶酶原激活剂1和肝病中的肿瘤发生
纤溶酶原途径通过纤维蛋白溶解调节ECM结构的稳态。纤溶酶原通过纤溶酶原激活剂（PAS）转化为纤溶酶：在各种组织中组织型PA（TPA）和尿激酶型PA（UPA），导致蛋白水解。纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）是纤溶酶原途径的主要调节剂，参与调节TPA/ UPA活性（图1A）。pai-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族的成员，主要由内皮产生，并在各种细胞类型上表达，例如脂肪细胞，巨噬细胞，心肌细胞和成纤维细胞。pai-1基因表达受许多转录因子和细胞类型的影响，并受细胞因子和生长因子的密切调节，包括转化生长因子-β（TGF-β），白介素1β（IL-1β），表皮生长因子（EGF）和胰岛素。具体而言，受伤的细胞会响应各种损害
进一步了解尿激酶型纤溶酶原激活剂过度表达在膀胱尿路上皮癌进展、临床结果和治疗中的作用
1 奥地利维也纳医科大学维也纳综合医院综合癌症中心泌尿科；2 瑞士苏黎世苏黎世大学医院泌尿科；3 德国汉堡汉堡-埃彭多夫大学医学中心泌尿科；4 法国图尔图尔大学医院泌尿科；5 瑞士卢塞恩卢塞恩州医院泌尿科；6 沙特阿拉伯达曼法赫德国王专科医院泌尿科；7 伊朗大不里士医科大学循证医学研究中心；8 意大利都灵都灵大学莫利内特医院泌尿科；9 日本冈山大学医学、牙科和药学研究生院泌尿科；10 俄罗斯莫斯科谢切诺夫大学泌尿外科和生殖健康研究所；11 日本东京慈惠大学医学院泌尿科； 12 伊朗德黑兰 Shahid Beheshti 医科大学男性健康与生殖健康研究中心；13 约旦安曼约旦大学医院特殊外科系泌尿外科分部；14 加拿大蒙特利尔蒙特利尔大学健康中心泌尿外科分部癌症预后与健康结果科；15 美国纽约州纽约威尔康奈尔医学院泌尿外科系；16 美国德克萨斯州达拉斯德克萨斯大学西南分校泌尿外科系；17 捷克共和国布拉格查理大学第二医学院泌尿外科系；18 奥地利维也纳卡尔兰德斯坦纳泌尿外科和男科学研究所；19 荷兰阿纳姆欧洲泌尿外科研究基金会协会
靶向纤溶酶原激活剂抑制剂1 ...
靶向白血病干细胞（LSC）的武策策略在治疗慢性髓样白血病（CML）方面具有潜在的优势。在这里我们表明，纤溶酶原作用抑制剂1（PAI-1）的选择性阻断增强了CML-LSC对Tyro-Sine激酶抑制剂（TKI）的敏感性，从而促进了CML-LSC的消除，并导致疾病缓解。我们首次证明了TGF-β-PAI-1轴在骨髓（BM）中选择性增强，从而在CML-LSC中增强，从而保护CML-LSC免受TKI处理。此外，在CML小鼠模型中，TKI iMatib和PAI-1抑制剂的联合给药可显着增强BM中CML细胞的根除，并延长了CML小鼠的存活。伊马替尼和PAI-1抑制剂的联合疗法阻止了串行移植的受体中CML样疾病的复发，这表明消除了CML-LSC。有趣的是，PAI-1抑制剂治疗增加了CML-LSC的膜型金属蛋白酶-1（MT1-MMP） - 抑制运动性，以及PAI-1抑制剂的抗CML效应通过中和MT1-MMP的中和抗体来消除MT1-MMP，使MT1-MMP的中和抗体均通过MTNINDINISSINCTIONS INDENSISSINCANTINCTIONS MTSINDISSINCTIONSMP。我们的发现为CML患者提供了一种基于PAI-1活性的封锁的新型治疗策略的证据和理由。
功能性纤溶酶原激活剂抑制剂1在...
latelet具有循环纤溶酶原作用抑制剂1（PAI-1）的主要储层，但据报道，这种抑制剂池的功能活性较低，导致就其对血栓稳定性的贡献引起了争论。在这里，我们分析了激活血小板分泌的PAI-1的命运，并检查其在保持血栓完整性中的作用。血小板的激活导致PAI-1转移到内属的外部小叶上，最大程度地暴露于强烈的双重激动剂刺激中。pai-1可以在磷脂酰丝氨酸expos的“ cap”及其co因子，玻璃纤维蛋白和纤维蛋白原的“帽”共定位。将Tirofiban或Gly-Pro-Arg-Pro纳入PAI-1的暴露显着减弱，表明整联蛋白αIIIBB 3和纤维蛋白在将PAI-1递送至活化膜中至关重要。刺激后血小板分离为溶剂和细胞成分，揭示了两种级分的PAI-1抗原和活性，约有40％的总血小板衍生的PAI-1与细胞分数有关。使用多种纤维溶解模型，我们发现血小板对组织纤溶酶原激活剂（TPA）介导的凝块溶解产生强大的稳定作用。血小板裂解物以及可溶性和细胞级分，以PAI-1依赖性方式稳定血栓对过早降解。我们的数据首次显示了PAI-1的功能池固定在刺激血小板的膜上并调节局部纤维蛋白溶解。我们揭示了整联蛋白αIIIBB 3和纤维蛋白在从血小板α-粒状到活化膜中递送中的关键作用。这些数据表明，靶向血小板 - 固定的PAI-1可能代表了新型纤维蛋白水解剂的可行靶标。
纤溶酶原激活剂抑制剂-1 的药物靶向作用可抑制小鼠代谢综合征模型中的代谢功能障碍和动脉粥样硬化
方法和结果：LDL 受体缺陷 (ldlr −/−) 小鼠被喂食富含胆固醇、脂肪和蔗糖的西方饮食，以诱发肥胖、代谢功能障碍和动脉粥样硬化。与正常饮食对照组相比，西方饮食可显著上调 PAI-1 表达。在西方饮食中添加药物 PAI-1 抑制剂 (PAI-039 或 MDI-2268) 可显著抑制肥胖和动脉粥样硬化形成，效果长达 24 周，且不会减少食物消耗。药物 PAI-1 抑制可显著减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞积聚和细胞衰老。重组 PAI-1 可刺激平滑肌细胞衰老，而 LRP1 (LDL 受体相关蛋白 1) 结合缺陷的 PAI-1 突变体则不会产生这种效果。 PAI-1 的促衰老作用可被 PAI-039 和特异性抗 LRP1 抗体 R2629 阻断。PAI-039 可显著降低内脏脂肪组织炎症、高血糖和肝脏甘油三酯含量，而不会改变血浆脂质谱。