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在人类仿生肝微生物生理系统中的野生型和高风险PNPLA3变体的比较用于代谢功能障碍相关的脂肪变性肝脏疾病精确治疗
摘要代谢功能障碍相关的脂肪分裂性肝病（MASLD）是一种全球健康流行病，全球发生约30％。MASLD的发病机理是一种复杂的多系统疾病，由遗传学，生活方式和环境在内的多种因素驱动。患者的异质性提出了开发MasLD治疗剂的挑战，为临床试验创建患者同伙以及针对特定患者队列的治疗策略的优化。为药物开发实施临床前实验模型带来了重大挑战，因为简单的体外系统和动物模型并未完全概括MASLD进展的发病机理和复杂性的关键步骤。为了解决这个问题，我们实施了一种精确的医学策略，该策略将使用患者来源的原代细胞构建的肝脏腺泡微生物生理系统（LAMP）。我们研究了与MASLD的肝细胞中与MASLD相关的遗传变异型PNPLA3 rs738409（I148M变体），因为它与MASLD进展有关。我们与基因分型野生型和变体PNPLA3肝细胞一起构建了灯，并构建了关键的非核细胞，并量化了模型的可重复性。我们将培养基成分改为模仿血液化学，包括胰岛素，葡萄糖，游离脂肪酸和免疫激活分子，以反映正常禁食（NF），早期代谢综合征（EMS）和晚期代谢综合征（LMS）条件。最后，我们调查了用代谢综合征相关的脂肪性肝炎（MASH）的Resmetirom治疗的反应，MASL的进行性形式。这项研究使用原代细胞是使用使用一组可重复指标的患者IPSC衍生的肝细胞构建的“患者仿生双胞胎”的研究基准。与野生型CC灯相比，我们观察到脂肪变性增加，免疫激活，星状细胞活化和纤维化标记物的分泌，与野生型CC灯相比，与该变体的临床表征一致。与多个MASLD指标的GG变体相比，我们还观察到PNPLA3野生型CC灯的重新融合功效更大，包括脂肪变性，星状细胞活化和促纤维化标记的分泌。总而言之，我们的研究证明了LAMPS平台开发MASLD Precision Therapeiutics的能力，对临床试验的患者队列丰富，以及针对具有不同临床性状和疾病阶段的患者亚组的治疗策略的优化。
在人类仿生肝微生物生理系统中的野生型和高风险PNPLA3变体的比较用于代谢功能障碍相关的脂肪变性肝脏疾病精确治疗
摘要代谢功能障碍相关的脂肪分裂性肝病（MASLD）是一种全球健康流行病，全球发生约30％。MASLD的发病机理是一种复杂的多系统疾病，由遗传学，生活方式和环境在内的多种因素驱动。患者异质性为开发MasLD治疗学，为临床试验创建患者队列以及针对特定患者队列的治疗策略的挑战带来了挑战。实施药物开发前的临床前实验模型也带来了重大挑战，因为简单的体外系统和动物模型并未完全概括MASLD进展的发病机理和复杂性的关键步骤。为了应对这一挑战，我们实施了一种精确的医学策略，该策略将使用患者衍生的原代细胞或诱导多能干细胞（IPSC）构建的肝脏微生物生理系统（MPS）（MPS）。在这项研究中，我们研究了原发性肝细胞中最常见的MASLD相关遗传变异PNPLA3 rs738409（I148M变体），因为它与Masld进展密切相关。我们使用基因型的野生型和变体PNPLA3肝细胞以及关键的非核细胞构建了肝脏腺泡微生物生理系统（LAMP），并量化了模型的可重复性。我们将培养基成分改为模仿血液化学，尤其是胰岛素，葡萄糖，游离脂肪酸和免疫激活分子以反映正常禁食（NF），早期代谢综合征（EMS）和晚期代谢综合征（LMS）条件。最后，我们调查了对用代谢综合征相关的脂肪性肝炎（MASH）（MASH）（MASH）的第一种药物进行Resmetirom的反应，这是MASLD的进行性形式。这项研究使用原代细胞为我们的研究提供了使用“患者仿生双胞胎”的基准，该基准使用患者IPSC衍生的肝细胞使用一组可重复的指标构建。与野生型CC灯相比，我们观察到增加的脂肪变性，免疫活化，星状细胞活化和纤维化标记物在高危PNPLA3 GG变体中的分泌，与该变体的临床表征一致。此外，与多个MASLD指标中的GG变体相比，我们观察到PNPLA3野生型CC灯的重中式功效更大，包括脂肪变性，星状细胞活化和促纤维化标记的分泌。总而言之，我们的研究证明了LAMPS平台开发MASLD Precision Therapeiutics的能力，对临床试验的患者队列丰富，以及针对具有不同临床性状和疾病阶段的患者亚组的治疗策略的优化。
同时抑制癌症治疗的致癌性和野生型Ras-GTP
数据图4b）。RMC-7977的积累显着更大，在1 µM时没有差异，估计浓度与细胞CYPA结合以接近饱和度（图2d）。总的来说，这些观察结果表明，RMC-7977的细胞效力取决于受细胞内CYPA蛋白表达驱动的二进制复合物的细胞内浓度。CYPA在细胞中高度丰富（中位浓度= 12.3 µm），如在15个细胞系中测量（扩展数据图。4C），与体外培养的相应细胞相比，体内细胞系的异种移植物（CDX）肿瘤的CYPA表达更高（扩展数据图4D）。最后，CYPA在癌症类型中大量表达，并且表现出低
野生型LAMA3A的慢病毒表达可恢复表皮溶液儿童的气道基底细胞的细胞粘附
由于细胞粘附基因中的遗传变异，表皮溶解Bullosa（EB）的标志是上皮脆弱的附着。我们描述了16例在1992年至2023年之间与英国国家EB部门有关的第三级儿科医院的EB患者。患者患有喉气管狭窄的高度发病率和死亡率。变体。LAMA3编码层粘连蛋白-332的亚基，杂素外细胞外基质蛋白复合物，并通过气道上皮上皮层状系统表达。WEINEVETIGETIGETEDTHEBENEDTHEBENEDTHEBENIFETTHEBENEDTHEBENIFETHEBENIFETHEBEREDEBENIFETHEBENIFETHEBENIL-EB型野生型Lama 3在原始EB患者基底层的基层培养基中表达。eB基础细胞表现出对细胞培养底物的粘附较弱，但否则可以将其相似地扩展到非EB基础细胞。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。 此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。 这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。
开发一种快速定量方法，以区分MS1疫苗菌株与野生型支原体Synoviae
支原体Synoviae（MS）是家禽行业中经济上重要的病原体。疫苗接种是预防和控制MS感染的有效方法。目前可获得两种活体减毒MS疫苗，即温度敏感的MS-H疫苗菌株和NAD独立的MS1疫苗菌株。疫苗菌株与野生型（WT）菌株的分化对于监测MS感染至关重要，尤其是在疫苗接种后。在这项研究中，我们开发了一种Taqman双链实时聚合酶链反应（PCR）方法，以鉴定来自WT菌株的MS1疫苗菌株。该方法是特异性的，并且没有与其他禽病原体交叉反应。灵敏度分析表明，在双工实时PCR中，探针或混合模板和纯模板之间没有抑制作用。与基于熔体的不匹配扩增突变测定（MAMA）相比，我们的方法更敏感和快速。总而言之，Taqman双工实时PCR方法是单个反应中WT-MS和MS1疫苗菌株的诊断和分化的有用方法。
新型的野生型Pediococcus和Lactiplantibacillus菌株作为益生菌候选者，以管理与肥胖相关的胰岛素抵抗
1分子生物学与遗传学系，德拉斯民主大学，希腊68100 Alexandroupolis； swmalouparaskevi@gmail.com（P.S.）; iprapa@mbg.duth.gr（i.p.）; elastyl@gmail.com（E.S.）; aikspiridopoulou@gmail.com（K.S.）; gskavdis@mbg.duth.gr（G.S.）; mgrigor@mbg.duth.gr（M.E.G.）2克里特岛克里特大学医学院实验室医学系临床化学实验室，希腊克里特岛71003； eleftheriaier@hotmail.com（e.i。 ）; tsatsani@uoc.gr（C.T。） 3应用技术中心应用科学研究所，希腊塞萨洛尼基57001； riafeidaki@gmail.com（k.f. ）; Argiriou@certh.gr（A.A.）4阿埃吉亚大学食品科学与营养系，希腊81400，希腊5 QLC，26442 Patras，希腊； panas@qlc.gr 6分子生物学与生物技术研究所，希腊赫拉克里昂71100 *通信：ikourkou@mbg.duth.gr;电话。 ： +30-25510-30633†这些作者对这项工作也同样贡献。2克里特岛克里特大学医学院实验室医学系临床化学实验室，希腊克里特岛71003； eleftheriaier@hotmail.com（e.i。）; tsatsani@uoc.gr（C.T。）3应用技术中心应用科学研究所，希腊塞萨洛尼基57001； riafeidaki@gmail.com（k.f.）; Argiriou@certh.gr（A.A.）4阿埃吉亚大学食品科学与营养系，希腊81400，希腊5 QLC，26442 Patras，希腊； panas@qlc.gr 6分子生物学与生物技术研究所，希腊赫拉克里昂71100 *通信：ikourkou@mbg.duth.gr;电话。： +30-25510-30633†这些作者对这项工作也同样贡献。
野生型 KT2440 与基因组的比较......
假单胞菌 KT2440 是一种强大的芳香分解代谢细菌，已被广泛改造用于将生物基和废物基原料转化为目标产品。为了对假单胞菌 KT2440 进行工业化驯化，之前已经进行了合理的基因组减少，从而产生了假单胞菌菌株 EM42，该菌株表现出可能对生产菌株有利的特征。在这里，我们比较了假单胞菌 KT2440 和 EM42 衍生菌株从芳香族化合物对香豆酸和在单独的菌株中从葡萄糖生产顺式、顺式-粘康酸的情况。令我们惊讶的是，EM42 衍生菌株在从任何一种底物生产粘康酸方面的表现并不优于 KT2440 衍生菌株。在生物反应器培养中，KT2440 和 EM42 衍生菌株分别以 45 g/L 和 37 g/L 的滴度从对香豆酸产生粘康酸，并以 20 g/L 和 13 g/L 的滴度从葡萄糖产生粘康酸。为了进一步了解亲本菌株之间的差异，我们分析了 KT2440 和 EM42 在芳香族化合物作为唯一碳源和能源时的生长情况。总体而言，EM42 菌株的生长速度比 KT2440 菌株低，但生长滞后时间更短。我们还观察到，与 KT2440 衍生菌株相比，EM42 衍生菌株在葡萄糖上的生长速度更高，但仅限于测试的最低葡萄糖浓度。转录组学显示，EM42 中的基因组减少对转录水平具有整体影响，并表明从葡萄糖产生粘康酸的 EM42 衍生菌株在响应葡萄糖浓度变化时表现出基因表达调节降低。总体而言，我们的研究结果表明，有必要进行进一步研究来了解基因组减少对微生物代谢和生理的影响，特别是当用于生产菌株时。
抗EGFR抗体（SCT200）与抗PD-1抗体（SCT-I10A）的IB期研究，用于RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌
抽象免疫疗法代表了一种有前途的癌症治疗策略，该策略利用免疫细胞或药物激活患者自己的免疫系统并消除癌细胞。该领域中最令人兴奋的进步之一是新抗原的靶向，新抗原是源自非同义体细胞突变的肽，这些肽仅在癌细胞中发现，而在正常细胞中不存在。尽管基于新抗原的治疗疫苗尚未获得标准癌症治疗的批准，但早期的临床试验却令人鼓舞地作为独立的单一疗法或与检查点抑制剂结合使用。在高通量测序和生物信息学中取得的进展极大地促进了新抗原的精确和有效鉴定。因此，开发了针对每位患者的个性化基于新抗原的疫苗，能够引起强大而持久的免疫反应，从而有效消除肿瘤并防止复发。本综述提供了一个简洁的概述，巩固了基于新抗原的治疗疫苗的最新临床进展，还讨论了这种创新方法的挑战和未来观点，尤其是强调了基于新抗原的治疗疫苗的潜力，以增强临床对抗固体肿瘤的临床自面性。关键词免疫疗法；新抗原癌疫苗；实体瘤；高通量测序；生物信息学； pdos;人工智能; hla; TCR
流行病学研究，相关因素的确定以及2022年中国野生型假拟南芥病毒血清的时空聚类分析
伪酸病毒（PRV）属于疱疹病毒亚家族A，其中还包括水痘病毒。PRV是伪造（PR）的病因，通常被称为Aujeszky氏病（1）。PRV具有感染各种动物物种的能力，但只有猪作为该病毒的储液宿主（2-7）。PRV感染后，猪会根据感染时的年龄表现出不同的临床症状。新生小猪主要表现出神经系统症状并具有较高的死亡率，而感染的成年母猪表现出生殖和呼吸系统疾病（8-10）。自2011年以来，在整个中国的多个猪农场都有PRV的复兴。这次爆发的主要特征是堕胎，死产和仔猪死亡率增加（11）。这种复兴可以归因于PRV变体的出现，例如HN1201，TJ菌株和SDYC-2014（12-14）。多项研究表明，Bartha-K61缺失应变疫苗在提供对这些变体的全面保护方面是不可能的（13，15）。尽管通过许多国家通过疫苗接种成功控制或消除了伪造（PR），但中国猪中的流行仍然普遍（16）。尽管PR Bartha-K61缺乏疫苗进行了免疫，但仍发生了许多PRV爆发（13、17-21）。在2018年，中国发生了非洲猪的发烧，这对该国的猪农业产生了重大影响。Zhao等。 这可以归因于增强的生物安全管理实践。Zhao等。这可以归因于增强的生物安全管理实践。这导致了牛群分布，农场生物安全水平以及猪农业行业中的牛群循环策略的显着变化。发现，与爆发前采样的猪爆发后，ASF爆发后进行采样的PRV感染可能性较低（22）。结果，PR的患病率已经受到影响（23，24）。有关于2021年之前中国PRV血清流行的报告，以及相关因素和时空分析，没有2022年的相关数据。因此，在这项研究中，2022年在中国收集了超过160,000种血清样品，其目的是分析伪标记的当前患病率并探索时空模式。此外，对PRV感染进行时空分析可以帮助识别具有较高PRV患病率的簇并了解PRV感染变异的趋势。此信息可以帮助决策者设计中国未来PRV控制的更精确和成本效率的干预政策。
临床前体外和体内表征新型野生型PI3KαH1047R突变体抑制剂
•变构抑制剂与PI3Kα的ATP结合位点无结合•H1047R突变体PI3Kα细胞系中的低NM效率•PI3KαH1047R突变体的PI3KαH1047R突变体的15倍选择性与高剂量的剂量升高PK•PICENTIDE•PLICONIDE•PLICOVENIDE•PLICONING PLITION•PLICONING PLINIDE•CGT•CGT IN> CGT IN> CGT IN> H1047R PD模型与胰岛素和C肽无无增加的H•CGT4824相比，与临床上相关的Alpelisib在NCI H1048小鼠肿瘤生长抑制模型•CGT4824中的良好效率和良好的效率（TGI COTICENTY INS INGINES IN NEM INMENS INMENS INSMENIDS IN NEM INMENS INSMENTIS）相比，具有优势的疗效（ 35倍）为了抑制PI3KαWT