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易感阿尔茨海默氏病的糖尿病小鼠的认知下降大于野生型
在这项工作中，我们检验了以下假设：2型糖尿病患者（T2DM）的痴呆症的发展需要对神经退行性疾病的易感性的遗传背景。作为概念证明，我们诱导了中年Happ NL/F小鼠的T2DM，这是阿尔茨海默氏病的临床前模型。我们表明，与野生型小鼠相比，T2DM在这些小鼠中产生更严重的行为，电生理和结构改变。从机械上讲，defits不与ββ或神经蛋白浮肿的毒性形式较高，而是通过γ-分泌酶活性，较低的突触蛋白的降低以及增加TAU的磷酸化的降低而平行。对HAPP NL/F和野生型小鼠大脑皮层的RNA-Seq分析表明，由于跨膜运输的缺陷，前者可能更容易受到T2DM的影响。这项工作的结果一方面证实了遗传背景在T2DM个体认知障碍严重程度中的重要性，另一方面，在涉及的机制中暗示了抑制γ-分泌酶活性。
野生型骨髓细胞重新填充组织驻留巨噬细胞并逆转纯合 CSF1R 突变的影响
适应子宫外生存是哺乳动物生命中的关键事件。集落刺激因子 1 受体 (Csf1r) 基因 (Csf1rko) 纯合突变的大鼠缺乏巨噬细胞，这会严重损害断奶前体细胞生长和器官功能成熟。断奶时移植野生型骨髓细胞 (BMT) 可挽救组织巨噬细胞群，使其正常发育和长期存活。为了剖析巨噬细胞在出生后发育中的表型和功能，我们生成了断奶时野生型和 Csf1rko 大鼠所有主要器官的转录组谱，以及 BMT 挽救后的选定器官的转录组谱。转录组谱揭示了巨噬细胞缺乏对所有主要器官发育的微妙影响。网络分析揭示了 CSF1R 依赖性常驻组织巨噬细胞的共同特征，其中包括补体 C1Q 的成分 (C1qa/b/c 基因)。在 Csf1rko 大鼠中，循环 C1Q 几乎检测不到，在 BMT 后迅速恢复到正常水平。还鉴定了组织特异性巨噬细胞特征，特别是淋巴结中的窦巨噬细胞群。通过 CD209B (SIGNR1) 的免疫组织化学定位证实了 Csf1rko 大鼠中巨噬细胞的丢失。到 6-12 周时，Csf1rko 大鼠死于与间质巨噬细胞选择性丢失和粒细胞增多相关的肺气肿样病理。这种病理被 BMT 逆转。除了生理救援外，BMT 还精确地再生了驻留巨噬细胞的丰度和表达谱。脑是例外，其中 BM 衍生的类小胶质细胞与驻留小胶质细胞相比具有不同的表达谱。此外，转移的 BM 未能恢复血液单核细胞或 CSF1R 阳性骨髓祖细胞。这些研究为人类 CSF1R 突变的病理学和治疗以及与早产相关的先天免疫缺陷提供了模型。
MDM2/MDMX通过sulanemadlin抑制与抗编程死亡1在野生型p53肿瘤中的免疫疗法
摘要免疫疗法已彻底改变了癌症治疗，但其效率取决于肿瘤中强大的免疫反应。沉默抑制肿瘤p53在肿瘤中很常见，可能会影响不同免疫细胞的募集和激活，从而导致免疫逃避和治疗反应不佳。我们发现，p53激活固定肽MDM2/MDMX抑制剂磺胺甲甲酸酯（ALRN-6924）抑制了p53野生型癌细胞在体外和体内的癌细胞生长。在携带p53野生型CT26.WT肿瘤的小鼠中，PD-1抑制剂DX400的单一疗法或磺胺链抑制肿瘤将时间延迟了50％和37％，而联合治疗则将肿瘤倍增时间降低了93％，导致了93％，导致中质生的生存时间增加。sulanemadlin的治疗导致免疫原性和与PD-1抑制作用的联合治疗增加导致淋巴细胞过滤的肿瘤增加。这种组合治疗策略可能会将部分响应者变成免疫疗法的反应者，从而扩大了对PD-1靶向免疫疗法的症状靶标组。
易感阿尔茨海默氏病的糖尿病小鼠的认知下降大于野生型
在这项工作中，我们检验了以下假设：2型糖尿病患者（T2DM）的痴呆症的发展需要对神经退行性疾病的易感性的遗传背景。作为概念证明，我们诱导了中年Happ NL/F小鼠的T2DM，这是阿尔茨海默氏病的临床前模型。我们表明，与野生型小鼠相比，T2DM在这些小鼠中产生更严重的行为，电生理和结构改变。从机械上讲，defits不与ββ或神经蛋白浮肿的毒性形式较高，而是通过γ-分泌酶活性，较低的突触蛋白的降低以及增加TAU的磷酸化的降低而平行。对HAPP NL/F和野生型小鼠大脑皮层的RNA-Seq分析表明，由于跨膜运输的缺陷，前者可能更容易受到T2DM的影响。这项工作的结果一方面证实了遗传背景在T2DM个体认知障碍严重程度中的重要性，另一方面，在涉及的机制中暗示了抑制γ-分泌酶活性。
一组用于利用野生型菌株多样性的解脂耶氏酵母 CRISPR/Cas9 载体
摘要 目的 构建和验证一组含有六种不同标记的解脂耶氏酵母 CRISPR/Cas9 载体，可编辑几乎任何遗传背景，包括野生型菌株的遗传背景。 结果 使用 Golden Gate 方法，我们组装了一组六个 CRISPR/Cas9 载体，每个载体含有不同的选择标记，用于编辑工业酵母解脂耶氏酵母的基因组。此载体组可通过 Addgene 获得。使用 Golden Gate 组装，可以轻松快速地将任何向导 RNA (gRNA) 序列引入这些载体中的任何一个。使用这六个载体中的五种，我们成功地编辑了各种遗传背景（包括野生型菌株）中的六种不同基因。使用这些载体大大改善了特定位点的同源重组和盒式整合。结论我们已经创建了一套多功能、模块化的 CRISPR/Cas9 载体，可以快速编辑任何解脂耶氏酵母菌株；该工具将
HER2表达可预测西妥昔单抗治疗的RAS野生型转移性结直肠癌的患者
Abstract: The overexpressed HER2 is an important target for treatment with monoclonal antibody (mAb) trastuzumab, only in patients with breast and gastric cancers, and is an emerging therapeutic biomarker in metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) mAbs cetuximab and panitumumab.在这项研究中，我们研究了144例Cetuximab治疗的野生型Ras MCRC患者中所有人类表皮生长因子受体（她）家庭成员的相对表达和预测价值。通过免疫组织化学，也已经在21对原发性肿瘤及其转移部位中检查了EGFR和HER2的相对表达。在所检查的144例案件中，EGFR，HER2，HER3和HER4和她的四个家人分别为25％，97％，79％，48％和10％的案例为阳性。EGFR的表达是总体存活较差的指标，而HER2和HER3 3+强度的膜表达与较短的无进展生存率（PFS）有关。相反，HER2的细胞质表达与更好的PF有关。在48％和71％的病例中，EGFR的表达或一名或多个家庭成员在成对的原发性和相关转移性肿瘤中分别存在差异。我们的结果暗示了对不仅治疗靶标（即EGFR蛋白）的表达水平和预测价值进行大量前瞻性研究的重要性。
流行病学研究，相关因素的确定以及2022年中国野生型假拟南芥病毒血清的时空聚类分析
伪酸病毒（PRV）属于疱疹病毒亚家族A，其中还包括水痘病毒。PRV是伪造（PR）的病因，通常被称为Aujeszky氏病（1）。PRV具有感染各种动物物种的能力，但只有猪作为该病毒的储液宿主（2-7）。PRV感染后，猪会根据感染时的年龄表现出不同的临床症状。新生小猪主要表现出神经系统症状并具有较高的死亡率，而感染的成年母猪表现出生殖和呼吸系统疾病（8-10）。自2011年以来，在整个中国的多个猪农场都有PRV的复兴。这次爆发的主要特征是堕胎，死产和仔猪死亡率增加（11）。这种复兴可以归因于PRV变体的出现，例如HN1201，TJ菌株和SDYC-2014（12-14）。多项研究表明，Bartha-K61缺失应变疫苗在提供对这些变体的全面保护方面是不可能的（13，15）。尽管通过许多国家通过疫苗接种成功控制或消除了伪造（PR），但中国猪中的流行仍然普遍（16）。尽管PR Bartha-K61缺乏疫苗进行了免疫，但仍发生了许多PRV爆发（13、17-21）。在2018年，中国发生了非洲猪的发烧，这对该国的猪农业产生了重大影响。Zhao等。 这可以归因于增强的生物安全管理实践。Zhao等。这可以归因于增强的生物安全管理实践。这导致了牛群分布，农场生物安全水平以及猪农业行业中的牛群循环策略的显着变化。发现，与爆发前采样的猪爆发后，ASF爆发后进行采样的PRV感染可能性较低（22）。结果，PR的患病率已经受到影响（23，24）。有关于2021年之前中国PRV血清流行的报告，以及相关因素和时空分析，没有2022年的相关数据。因此，在这项研究中，2022年在中国收集了超过160,000种血清样品，其目的是分析伪标记的当前患病率并探索时空模式。此外，对PRV感染进行时空分析可以帮助识别具有较高PRV患病率的簇并了解PRV感染变异的趋势。此信息可以帮助决策者设计中国未来PRV控制的更精确和成本效率的干预政策。
ICH-GUIDELINE-E19-选择性 - 安全 - 安全数据收集...
A/California/7/2009（H1N1）PDM09样菌株（A/Brisbane/10/2010，野生型）15微克ha ** a/switzerland/9715293/2013（H3N2） - 类似于A/South Australia/55/2014，野生型/55/2014，野生型B/ph/phlunks b/phlunks/303/303-l （b/utah/9/2014，野生型）15微克ha **
野生型LAMA3A的慢病毒表达可恢复表皮溶液儿童的气道基底细胞的细胞粘附
由于细胞粘附基因中的遗传变异，表皮溶解Bullosa（EB）的标志是上皮脆弱的附着。我们描述了16例在1992年至2023年之间与英国国家EB部门有关的第三级儿科医院的EB患者。患者患有喉气管狭窄的高度发病率和死亡率。变体。LAMA3编码层粘连蛋白-332的亚基，杂素外细胞外基质蛋白复合物，并通过气道上皮上皮层状系统表达。WEINEVETIGETIGETEDTHEBENEDTHEBENEDTHEBENIFETTHEBENEDTHEBENIFETHEBENIFETHEBEREDEBENIFETHEBENIFETHEBENIL-EB型野生型Lama 3在原始EB患者基底层的基层培养基中表达。eB基础细胞表现出对细胞培养底物的粘附较弱，但否则可以将其相似地扩展到非EB基础细胞。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。 此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。 这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。
通过基因组编辑删除脂氧合酶基因的大豆......
大豆突变体 lox3 具有 Lox3 基因座中的突变等位基因，是利用 CRISPR/Cas9 系统通过定点诱变生成的。为了评估种子中 LOX3 活性降低的影响，检测了 lox3 在温度胁迫下的发芽能力。在所有温度条件下，lox3 种子都比野生型种子发芽更早。随着温度的升高，这种差异变得更加明显。随后，为了模拟种子的长期储存，通过将种子暴露在高温高湿条件下进行老化处理。虽然大多数野生型种子在老化处理后没有发芽，但大约 80% 的 lox3 种子发芽了。这表明 LOX3 活性的降低导致种子对长期储存的耐受性增强。为了阐明生理机制，对老化处理后的种子进行了测量，测量了通常用于评估脂质过氧化的丙二醛 (MDA) 含量。lox3 样品中的 MDA 含量低于野生型样品。这一结果表明 lox3 种子中的脂质过氧化降低了。为了评估基因表达水平，对 lox3 和野生型样本进行了转录组分析。转录组分析显示，野生型种子中应激反应基因的表达增加。这表明野生型种子比 lox3 种子受到的应激更严重。因此，我们证明种子中 LOX 活性的降低可能即使在高温胁迫或种子长期储存下也能保持发芽能力。日本大豆蛋白研究 23，35-40，2020。