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雌二醇通过改变离子通道电导在雌性弓状核 kisspeptin 神经元中引发不同的放电模式
摘要 下丘脑的 kisspeptin (Kiss1) 神经元对青春期发育和生殖至关重要。弓状核 Kiss1 (Kiss1 ARH) 神经元负责促性腺激素释放激素 (GnRH) 的脉冲式释放。在女性中，表达 Kiss1、神经激肽 B (NKB) 和强啡肽 (Dyn) 的 Kiss1 ARH 神经元的行为在整个卵巢周期中都会发生变化。研究表明，17 β -雌二醇 (E2) 会降低这些神经元中的肽表达，但会增加 Slc17a6 (Vglut2) mRNA 和谷氨酸神经传递，这表明从肽能信号传导转变为谷氨酸能信号传导。为了研究这种转变，我们结合了转录组学、电生理学和数学建模。我们的结果表明，E2 治疗上调了电压激活钙通道的 mRNA 表达，提高了有助于高频爆发放电的全细胞钙电流。此外，E2 治疗降低了典型瞬时受体电位 (TPRC) 5 和 G 蛋白偶联 K + (GIRK) 通道的 mRNA 水平。当使用 CRISPR/SaCas9 删除 Kiss1 ARH 神经元中的 Trpc5 通道时，缓慢的兴奋性突触后电位被消除。我们的数据使我们能够制定一个生物物理上真实的 Kiss1 ARH 神经元数学模型，表明 E2 改变了这些神经元中的离子电导，从而实现了从高频同步放电（通过 NKB 驱动的 TRPC5 通道激活）到促进谷氨酸释放的短爆发模式的转变。在低 E2 环境中，Kiss1 ARH 的同步放电
EXO70 和 MLO 蛋白的相互作用调节毛状体细胞壁组成和对白粉病的易感性
70 kDa (EXO70) 蛋白的胞外囊泡成分是胞外囊泡复合物的组成部分，与胞吐过程中的囊泡束缚有关。抗霉菌位点 O (MLO) 蛋白是植物特异性钙通道，一些 MLO 同工型可促进真菌白粉病的致病。我们在此检测到拟南芥 exo70H4 和 mlo2 mlo6 mlo12 三重突变体植物在叶毛状体次生细胞壁的生物发生方面存在意外的表型重叠。生化和傅里叶变换红外光谱分析证实了这些突变体中毛状体细胞壁组成的缺陷。表达荧光团标记的 EXO70H4 和 MLO 的转基因系表现出这些蛋白质的广泛共定位。此外，mCherry-EXO70H4 错误定位在 mlo 三重突变体的毛状体中，反之亦然，MLO6-GFP 错误定位在 exo70H4 突变体的毛状体中。GFP 标记的 PMR4 胼胝体合酶（EXO70H4 依赖性胞吐的已知货物）的表达表明，mlo 三重突变体植物的毛状体中 GFP-PMR4 的细胞壁输送减少。植物和酵母细胞中的体内蛋白质-蛋白质相互作用测定揭示了 EXO70.2 亚家族成员和 MLO 蛋白之间的异构体优先相互作用。最后，exo70H4 和 mlo6 突变体结合时表现出协同增强的对白粉病攻击的抗性。总之，我们的数据表明 EXO70 和 MLO 蛋白在调节毛状体细胞壁生物合成和白粉病易感性方面存在异构体特异性相互作用。
秀丽隐杆线虫中伊维菌素反应的转录组学：整合淡蛋白的定量性状基因座并与伊维菌素暴露的DA1316菌株进行比较
寄生线虫对人类和动物的健康构成了重大威胁，并在农业部门造成经济损失。使用驱虫药物（例如伊维菌素（IVM））来控制这些寄生虫的使用导致了广泛的耐药性。识别寄生线虫中抗药性的遗传标记可能具有挑战性，但是秀丽隐杆线虫的自由生活的Nema-Tode Caenorhabditis提供了合适的模型。在这项研究中，我们旨在分析成人c的转录组。秀丽隐杆线虫蠕虫暴露于驱虫药伊维菌素（IVM）的N2菌株，并将其与抗性菌株DA1316和最近确定的杀伤蛋白定量性状基因座（QTL）进行比较。 RNA并在Illumina NovaseQ6000平台上对其进行了排序。使用内部管道确定差异表达的基因（DEG）。将DEG与先前关于IVM抗性c的微阵列研究的基因进行了比较。秀丽隐杆线虫和Abamectin-QTL。我们的结果显示，N2 c中不同基因家族的615摄氏度（183个上调和432个下调基因）。秀丽隐杆线伤。31与DA1316菌株的IVM成年蠕虫的基因重叠。我们确定了19个基因，包括叶酸转运蛋白（Folt-2）和跨膜转运蛋白（T22F3。11），在N2和DA1316菌株中表现出相反的表达，被认为是潜在的候选物。此外，我们编制了进一步研究的潜在候选列表，包括T型钙通道（CCA-1），氯化钾共转运蛋白（KCC-2），以及其他映射到Abamectin-QTL的基因，例如谷氨酸门控通道（GLC-1）。
卡马西平和（r） - 拉果酰胺的类似物作为癫痫病的潜在抑制剂：分子对接，DFT和药代动力学
摘要：对当前癫痫疗法的抵抗力的增加强调了开发具有新的作用机理的新型抗癫痫剂的必要性。lacosamide和carbamazepine衍生物在结构上与抗癫痫药相关，据报道没有碳酸酐酶抑制性能。计算建模可以成为实验者的强大工具，为研究系统提供了严格的算法。这对于测试假设并在实验之前制定实验方案可能很有价值。因此，本研究旨在使用计算方法来确认所选癫痫抑制剂的实验主张。通过混合功能性B3LYP 6-311 ++ G（d，p）与ADME/TOX（吸收，分布，代谢，新陈代谢，排泄和毒性）预测相关，可药物，物理性，物理化学，药物学和药物动力学和药物代理，例如潜在抑制剂。所有化合物都通过了Lipinski的五个规则，表明其潜在的口服使用。为了了解相互作用的模式和结合能的模式，已经对类似物进行了分子对接研究，该研究已经使用了多个靶标，例如电压门控的T型钙通道（CA V 3.1），电压门控钠通道α（Na v 1.5），Na v 1.5），人碳氧化氢酶2（Human Carbonic Anhydrase 2（HCA-II II）和GAB AICIN（HCA-II）和GAB AININO（GAB AININ）（GABA）和γ-Andic andIno。与大多数受体对接时，BIA 2-024，卡马西平和埃斯卡尔巴西平的化合物显示出最好的对接相互作用和∆G°。这些结果预测了这些化合物作为潜在的抗癫痫药（AED）的作用。
目前使用的抗癫痫药物的作用机制
抗癫痫药（ASD）可预防癫痫发作；没有证据表明它们具有改善疾病的特性。在口服 ASD 用于治疗癫痫超过 160 年的时间里，大多数进入临床实践的药物都是偶然发现的，或者通过使用动物癫痫模型发现的。通过这些方法产生的 ASD 作用于大脑兴奋机制来干扰癫痫过度兴奋的产生和蔓延，但它们并不能解决导致癫痫发作的具体缺陷，而且在大多数情况下对这些缺陷还不太了解。此类 ASD 机制大致可分为四类：(1) 调节电压门控钠通道（例如苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪）、电压门控钙通道（例如乙琥胺）和电压门控钾通道[例如瑞替加滨（依佐加滨）]； (2) 增强 GABA 介导的抑制性神经传递（例如苯二氮卓类药物、噻加宾、氨己烯酸）；(3) 减弱谷氨酸介导的兴奋性神经传递（例如吡仑帕奈）；和 (4) 通过突触前作用调节神经递质释放（例如左乙拉西坦、布利伐西坦、加巴喷丁、普瑞巴林）。在过去的二十年里，在确定许多遗传性癫痫的病理生理机制方面取得了巨大进展。鉴于这一新认识，人们正在尝试设计特定的小分子、反义和基因疗法，以在功能上逆转或从结构上纠正癫痫综合征的致病缺陷。在不久的将来，这些新疗法将开始改变一些罕见遗传性癫痫综合征的治疗模式，但对于绝大多数癫痫，在查明其病因之前，靶向疗法仍将难以实现。
Auxilin 是一种新的先天性心脏传导阻滞易感基因，可直接影响胎儿心脏功能
摘要 目的 新生儿红斑狼疮 (NLE) 可能在母体自身抗体经胎盘传播后发生，其心脏表现（先天性心脏传导阻滞，CHB）包括房室传导阻滞、心房和心室心律失常以及心肌病。抗 Ro/SSA 抗体与红斑狼疮的关联已得到充分证实，但尽管存在母体自身抗体，但复发率仅为 12%–16%，这表明 CHB 的发展需要其他因素。在此，我们确定了导致 CHB 风险的胎儿遗传变异，并阐明了它们对心脏功能的影响。方法 在至少有一例 CHB 病例的家族中进行了全基因组关联研究。通过微阵列、RNA 测序和 PCR 分析基因表达，通过蛋白质印迹、免疫组织化学、免疫荧光和流式细胞术分析蛋白质表达。分析了原代心肌细胞和多能干细胞诱导细胞的钙调节和连接。通过多普勒/超声心动图分析了胎儿心脏的性能。结果我们确定 DNAJC6 是一种新的胎儿易感基因，DNAJC6 心脏表达降低与疾病风险基因型相关。我们进一步证明，缺乏辅助蛋白（由 DNAJC6 编码的蛋白质）的胎儿心肌细胞在培养中具有异常的连接和 Ca 2+ 稳态，以及 Ca v 1.3 钙通道的细胞表面表达降低。辅助蛋白缺乏的胎儿小鼠的多普勒超声心动图显示子宫内心脏 NLE 异常，包括心律失常、心房和心室异位以及房室时间间隔延长。结论我们的研究确定了辅助蛋白是NLE调节心脏功能的第一个遗传易感因素，为CHB的筛查和治疗策略的发展开辟了新的途径。
推荐管理快速参考指南
ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；ACR，白蛋白-肌酐比；AKI，急性肾损伤；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；ARB，血管紧张素 II 受体阻滞剂；BP，血压；CAD，冠状动脉疾病；CCB，钙通道阻滞剂；CHF，充血性心力衰竭；CKD，慢性肾病；DRI，直接肾素抑制剂；eGFR，估计肾小球滤过率；GLP-1 RA，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂；HTN，高血压；ICC，心力衰竭；MBD，矿物性骨病；MI，心肌梗死；nsMRA，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂；NSAID，非甾体抗炎药；NYHA，纽约心脏协会；PPI，质子泵抑制剂； PCSK9i，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型抑制剂；RAS，肾素-血管紧张素系统；SBP，收缩压；SBP，收缩压；SGLT2，钠-葡萄糖共转运蛋白-2；T1D，1 型糖尿病；T2D，2 型糖尿病。1. 改编自：de Boer IH、Khunti K、Sadusky T 等人。CKD 中的糖尿病管理：ADA 和 KDIGO 的共识报告。糖尿病护理。2022 年 12 月 1 日；45(12):3075-3090。2. Blazek O、Bakris GL。降低心力衰竭风险和减缓糖尿病肾病进展的“治疗支柱”的演变。Am Heart J Plus。2022；19:100187。3. 改编自：KDIGO CKD 工作组。 KDIGO 2024 慢性肾脏病评估和管理临床实践指南。Kidney Int. 2024；105(4S):S117-S314。
糖尿病肾脏损害
我们被要求见到您，因为您的糖尿病会对您的肾脏造成一些损害。这通常以较小的方式开始，少量蛋白质渗入尿液。蛋白质泄漏可以逐渐增加，直到肾脏开始失败并且可能需要透析或肾脏移植。这通常发生在很长一段时间内。您可以做几件事来减慢对肾脏的伤害。其中一些也将有助于保护您免受心脏病的侵害。•血压：确保血压受到良好控制对于缓慢肾脏损伤进展非常重要。您的血压应小于130/80（这比我们在非糖尿病中预期的要低得多）。您可能会发现在ACE抑制剂中添加了几片血压片剂，包括钙通道阻滞剂，水丸等。•新的发展：开发中有新的有希望的抗糖尿病治疗（SGLT2抑制剂），可能会在不久的将来将适当的患者引入标准实践。•健康生活：您应该减少所吃的盐和脂肪的量，进行更多运动而不是吸烟。•胆固醇：您的胆固醇水平应低（小于3.5）。当您进行常规诊所血液测试时，将检查这一点。您可能会得到他汀类药物组的平板电脑，以便在就寝时间为此提供帮助。•血糖：您的血糖水平极为重要。•ACE抑制剂：如果您的尿液中甚至少量蛋白质，则应服用ACE抑制剂组的片剂（例如保持您的HBA1C水平（显示了长时间的血糖如何）非常低（小于48mmol/mol，血糖少于5.5，一顿饭后7毫米）可以减慢肾脏的损害高达一半。Lisinopril，Ramipril）或ARB组（例如瓦尔萨坦，艾伯萨尔坦）。这对肾脏具有出色的保护作用，对您的心脏也有好处。它可以降低血压，并可以减少尿液中的蛋白质量。如果您不适，则可能需要停止服用。
病理生理学中的非经典途径和...
双相情感障碍（BD）的特征是极端情绪波动，从躁狂/易感发作到抑郁发作。这些发作的严重程度，持续时间和频率可能会在个人之间差异很大，从而显着影响生活质量。患有BD的人几乎一生都经历了情绪症状，尤其是抑郁症，以及相关的临床维度，例如Anhedonia，疲劳，自杀，焦虑和神经疗法症状。持续的情绪症状与过早死亡率，加速衰老和抗药性抑郁症患病率升高有关。最近的努力扩大了我们对BD神经生物学的理解以及可能有助于跟踪临床结果和药物开发的下游靶标。然而，作为一种多基因障碍，BD的神经生物学很复杂，涉及几个细胞器和下游靶标（前，后，突触外和突触外）的生物学变化，包括线粒体功能障碍，氧化应激，氧化应激，单氨基氨基疗法和谷胱甘肽症状系统的变化，以及较低的神经元素级别，并改变了神经际较低的系统，并改变了神经胰蛋白质的变化。因此，该领域已朝着确定更精确的神经生物学靶标，而神经生物学目标又可能有助于开发个性化的方法和更可靠的生物标志物来进行治疗预测。在情绪障碍中还测试了针对神经传递以外的神经生物学途径的多种药理学和非药物方法。本文回顾了BD中非规范途径中不同神经生物学靶标和病理生理发现，这些发现可能会提供支持药物开发并识别新的，临床上相关的生物学机制的机会。这些包括：神经炎症；线粒体功能；钙通道；氧化应激；糖原合酶激酶3（GSK3）途径；蛋白激酶C（PKC）;脑衍生的神经营养因子（BDNF）；组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）;和嘌呤能信号通路。
防止非常高风险的心脏病患者中5-氟尿嘧啶引起的缺血性事件：一种回顾性队列
5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种化学疗法药物，用于治疗各种癌症，包括乳腺癌，结肠和头颈癌。5-FU心脏毒性可能具有潜在的致命副作用，这可能表现为胸痛，心律不齐和心肌梗塞[1]。心脏毒性的发生率高达10％[2]。发病率的可变性归因于研究的队列种群，心脏毒性的不同定义以及5-FU治疗的剂量和持续时间的变化。非常高风险的患者（患有IS化学心脏病患者）更容易受到心脏毒性的影响[3]。此外，在没有任何治疗的情况下，没有任何调整的5-FU重新挑战的反复发生心脏病的发生率为90％[4]。因此，必须识别和预防高危患者的心脏毒性。已提倡几项预防措施，包括对5-FU给药前使用心电图（ECG）（ECG）和超声心动图进行全面的基线心脏评估，并进行密切监测，5-FU剂量减少或推注[5]，以及使用5-FU替代方案，例如TAS-102 [6，7]。通过控制可改变的心脏危险因素和包括血管扩张剂在内的良好医疗治疗，预防非常高危患者的缺血事件是预防5-FU缺血事件的潜在策略。在导致5-FU诱导的心肌缺血的几种机制中，有冠状动脉和内皮损伤。因此，防止血管痉挛可能会减少这些不良事件的发生率。已经研究了使用血管扩张剂和硝酸盐的使用，以防止血管痉挛与5-FU化疗相关。然而，国际准则尚未采用过血管扩张剂的普遍预处理，因此并不常规建议[8，9]。我们的研究旨在检查使用专用医院方案在预防5-FU诱导的缺血性事件中使用硝酸盐和/或钙通道阻滞剂（CCB）进行预处理的功效和安全性数据，以记录缺血性心脏病的非常高危患者。