钳制

RAF/MEK 钳制 avutometinib (VS-6766) 通过垂直抑制 RAS、RAF 和 MEK 增强 KRAS G12C 和 G12D 抑制剂的抗肿瘤功效

KRAS G12C 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的 KRAS 突变 (约 13%) (1)。尽管 KRAS G12C 抑制剂 (G12Ci) sotorasib 和 adagrasib 已证明对 KRAS G 1 2C NSCLC 患者具有抗肿瘤活性 (2, 3) 并且现已获得 FDA 批准，但同时靶向 MAPK 通路中的多个节点可能对更深层次和更持久的反应最有利 (4, 5)。此外，MAPK 通路中的获得性突变在 G12Ci 进展时在临床上发生 (6-8)，并且 MAPK 通路抑制已被证明可以激活平行补偿通路，包括粘着斑激酶 (FAK) 作为适应性耐药机制 (9, 10)，共同支持临床联合用药的必要性。基于 G12Ci 的临床成功，目前正在开发几种 KRAS G12D 抑制剂 (G12Di)，因为 G12D 是胰腺癌 (~ 28%) 和结直肠癌 (~ 11%) 中最常见的 KRAS 突变 (1)。