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ORAI1抑制作肾小管肌病和Stormorken综合征的有效临床前疗法
引言管状肌病（TAM）是一种罕见的肌肉障碍，具有广泛的表型异质性，从无症状高度高血症到渐进的儿童期形式，具有严重的上肢和下肢肌肉无力，肌痛，肌痛，抽筋和膜（1，2）。大多数患者都表现出其他多系统的体征，例如MIOSIS，血小板减少症，次生症，鱼质病，身材矮小和阅读障碍，并且完整的临床图片称为Stormorken综合征（Strmk）（Strmk）（2-4）。tam和strmk（Omim＃160565和＃615883）形成临床连续性，病理学迹象的发生和程度取决于所涉及的基因和突变的位置。大多数TAM/Strmk患者在Stim1中携带杂合的错义突变，编码居住在内质/肌浆网（ER/SR）的无处不在表达的Ca 2+传感器。在Ca 2+引起的EF手臂中的突变基本上会导致肌肉表型，偶尔会导致血小板和皮肤，脾脏，骨骼和骨骼的异常耗尽（5-13），而胞质盘旋型域的突变则与coiled-Coiled-Coil 304残基相关（均具有10个残留型），并具有104个杂物（均为804的杂物）。 14-19）。等离子体内置的Ca 2+通道中的错义突变不太普遍，要么影响孔形成的跨膜结构域，并引起严重的表型，并具有明显的肌肉无力，Miosis，出血性核糖症，鱼囊和
原创文章 SOX11 的缺失和新生突变与具有 Cof-Siris 综合征特征的神经发育障碍有关
摘要 背景 SOX11 是一种转录因子，被认为在大脑发育中发挥作用。最近有报道称两例 Cofín - Siris 综合征患者出现 SOX11 突变，这表明 SOX11 与人类发育障碍有关。在这里，我们进一步研究 SOX11 变异在神经发育障碍中的作用。方法 我们使用基于阵列的比较基因组杂交和三外显子组测序来识别患有智力障碍的儿童，这些儿童的 SOX11 基因缺失或从头点突变会破坏 SOX11。使用体外基因表达报告系统评估 SOX11 突变的致病性。通过敲低 Sox11 表达在非洲爪蟾中进行了功能丧失实验。结果 我们确定了七个个体的 2p25 染色体缺失涉及 SOX11。三外显子组测序鉴定出三种新生 SOX11 变异体，两种错义（p.K50N；p.P120H）和一种无义（p.C29*）。利用体外基因表达系统评估错义突变的生物学后果。这些个体患有小头畸形、发育迟缓和与轻度 Cof - Siris 综合征相符的共同畸形特征。为了进一步研究 SOX11 的功能，我们敲除了非洲爪蟾中的直系同源基因。与对照组相比，变异体的头部尺寸显著减小。这表明 SOX11 功能丧失可能与小头畸形有关。结论因此，我们提出 SOX11 缺失或突变可能表现出 Cof - Siris 表型。
散发性乳腺癌中的线粒体基因组
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，大多数偶发地发生，没有遗传性倾向。然而，零星的乳腺癌比遗传形式的研究较少，迄今为止，几乎没有任何预测性生物标志物存在于前者。此外，尽管据报道线粒体DNA变异与乳腺癌有关，但人群中的发现并不一致。因此，我们就散发性乳腺癌患者和僧伽罗种族的健康对照（n = 60对匹配对）进行了一项案例控制研究，以表征与该疾病相关的编码区域变体并识别任何潜在的生物标志物。线粒体基因组在30对中进行了完全测序，并在其余30对中测序了选定的区域。使用了几种硅内工具来评估观察到的变体的功能意义。在患者和对照组中发现了许多变体。错误的义务变体是多态性或稀有变体。患者和健康对照组之间的患病率没有显着差异（与年龄，体重指数和绝经状态相匹配）。MT-Cyb，MT-ATP6和MT-ND2基因显示出更高的突变率。较高比例的绝经前患者带有错义和致病性变异。在基因中看到了错义变体的独特组合，这些组合主要发生在MT-ATP6和MT-CYB基因中。这种独特的组合仅在患者中发生在肥胖患者中很常见。线粒体DNA变异可能在肥胖和培育前的乳腺癌作用中起作用。分子动力学模拟表明，MT-CO3基因中的突变体，MT-ATP6基因中的T146a的突变体可能比其野生型对应物更稳定。
突变和基因编辑 | HL IB 生物学复习笔记 2025
静默突变 – 突变不会改变多肽的氨基酸序列（这是因为某些密码子可能编码相同的氨基酸，因为遗传密码是退化的）错义突变 – 突变改变多肽链中的单个氨基酸（镰状细胞性贫血症是一种由单一替代突变改变序列中的单个氨基酸而引起的疾病）无义突变 – 突变产生过早的终止密码子（信号，让细胞停止将 mRNA 分子翻译成氨基酸序列），导致产生的多肽链不完整，从而影响最终的蛋白质结构和功能（囊性纤维化是一种由无义突变引起的疾病，尽管这并不总是唯一的原因）
突变与基因编辑 | SL IB 生物学复习笔记 2025
静默突变 – 突变不会改变多肽的氨基酸序列（这是因为某些密码子可能编码相同的氨基酸，因为遗传密码是退化的）错义突变 – 突变改变多肽链中的单个氨基酸（镰状细胞性贫血症是一种由单一替代突变改变序列中的单个氨基酸而引起的疾病）无义突变 – 突变产生过早的终止密码子（信号，让细胞停止将 mRNA 分子翻译成氨基酸序列），导致产生的多肽链不完整，从而影响最终的蛋白质结构和功能（囊性纤维化是一种由无义突变引起的疾病，尽管这并不总是唯一的原因）
全基因组对中国土著绵羊的重新陈述提供了对遗传基础气候适应的洞察力
抽象背景中国土著绵羊是具有独特特征和特征的宝贵资源。它们分布在中国大陆的气候不同的地区；但是，很少有报道根据其基因组分析了绵羊的环境适应性。我们研究了适应于对极端湿度，高度和温度条件的选择的变体和特征，这些绵羊基因组中的41种表型和地理位置代表性的中国土著绵羊繁殖以表征这些种群中的遗传基础环境适应的遗传基础。基于人口结构分析的结果，我们推断中国土著绵羊分为四类：哈萨克（KAZ），蒙古人（MON），藏族（Tib）（Tib）和Yunnan（Yun）。我们还检测了一组与适应极端环境条件相关的罐头基因，例如易于干旱的区域（TBXT，TG，TG和HOXA1），高蓝色区域（DYSF，EPAS1，JAZF1，JAZF1，PDGFD，PDGFD和NF1和NF1和NF1）和温暖的区域（Tshr，tshr，abcD4）和ABCD4和ABCD4和ABCD4，在所有这些候选基因中，八个ABCD4，CNTN4，DOCK10，LOC105608545，LOC121816479，SEM3A，SVIL和TSHR在极端环境条件之间重叠。TSHR基因在温暖组中显示出强烈的签名，并在染色体上置于90,600,001和90,650,001之间的单个核苷酸聚合物（SNP）错义突变，这会导致TSHR蛋白质结构的变化，并影响其稳定性。对选择与环境适应性有关的选择基因和TSHR基因中SNP错义突变的结论分析，该基因影响蛋白质结构和稳定性。它还提供了有关中国土著绵羊种群植物地理结构演变的信息。这些结果为未来的繁殖研究提供了重要的遗传资源，以及有关动物如何适应气候变化的新观点。
等位基因特异性基因编辑在人类的charcot-marie-tooth疾病2e
许多神经肌肉疾病是由导致主导性或功能障碍病理学的主要错义突变引起的。通过药物治疗或基因增强疗法来解决这种疾病的挑战，因为这些策略可能无法消除突变蛋白或RNA的作用。因此，这些主要疾病通常严重缺乏有效的治疗方法，这些疾病通常会导致严重的残疾或死亡。通过基因编辑对主要疾病等位基因的靶向失活是一种有前途的方法，有可能通过单一治疗完全消除病理原因。在这里，我们证明了等位基因特异性CRISPR基因编辑在人类的轴突charcot-marie-tooth（CMT）疾病的模型中，挽救了由神经手机轻链基因的显性错义突变引起的病理学（NEFL，CMT，CMT类型2E）。我们利用了一种快速而有效的方法来从人类诱导的多能干细胞（IPSC）中产生源自CMT2E患者的脊柱运动神经元。患病的运动神经元在分化的早期点概括了已知的病理表型，包括神经纤维链蛋白在神经元细胞体中的异常积累。我们使用Cas9酶有选择地将患者IPSC的NEFL等位基因灭活，以在致病性N98S突变处引入移封。运动神经元显示出与在ISEGONIC控制中相当的疾病表型的改善，并具有精确的突变校正。这突出了基因编辑的潜力，作为目前不可治疗的主要神经系统疾病的疗法。我们的结果验证了等位基因基因编辑为CMT2E的一种治疗方法，并且是一种有希望的策略，以使杂合丧失功能丧失的任何基因沉默占主导地位的突变。
针对卵巢癌中的 PI3K/AKT/mTOR/NFκB 轴
大多数卵巢癌病例，无论亚型如何 [8]。PIK3CA 突变被认为是驱动突变，为高级别浆液性癌 (HGSC) 提供转化优势 [9]。多变量生存分析显示，PI3K 蛋白表达与晚期 HGSC 的较差生存率相关 [10]。此外，一些研究表明，PI3K 通路中的突变率，尤其是 AKT 和 p70S6K 中的突变率，包括错义突变和扩增，与较高的化学耐药率相关 [11,12]。化学增敏可以通过下调 PI3K 和/或其下游效应物 AKT 和 mTORC1 来实现 [13-15]。PI3K 在 OvCa 中的活性增加及其作为几种促癌通路的枢纽的作用，解释了其在癌症进展中的许多影响，包括致癌转化、
进化和基因变异的驱动力。
突变是生物体基因组 DNA 序列的变化。这些改变可能是自然发生的，也可能是由于环境因素造成的，它们在进化和遗传多样性过程中起着至关重要的作用。本文探讨了突变的类型、原因和后果，以及它们在医学、农业和进化生物学等各个领域的意义。突变可以根据其性质和涉及的遗传物质的程度进行分类。这些涉及 DNA 序列中单个核苷酸碱基对的变化。点突变可以更进一步。一个碱基被另一个碱基取代。这可能导致沉默突变（蛋白质没有变化）、错义突变（产生不同的氨基酸）或无义突变（产生过早的终止密码子）。增加或丢失一个或多个核苷酸碱基对，如果它们发生在蛋白质编码区，则可能导致移码突变，通常导致无功能蛋白质 [1,2]。
gitelman综合征的独特表现，在
结果：症状和实验室检查确认了GS的临床诊断。由Sanger测序验证增强的全面全外生态测序显示，EXON 5和C.2398G> A中的Exon 5和C.676G中的SLC12A3基因（c.1108g> c c.676G> c in Exon 20中）中的复合杂合突变（C.1108G> c）。OGTT Afirmed糖尿病和胰岛素抵抗增强，与我们评估过的GS患者不同。进一步的遗传分析确定了PDX1基因内的错义杂合突变（外显子1中的c.97c> g），该突变源自没有GS的患者的糖尿病母亲。此外，患者的兄弟，葡萄糖耐受性受损但规则的钾水平也有这种突变，暗示了PDX1基因突变对葡萄糖代谢调节的其他影响，超出了GS的已知影响。