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鉴定更高效的 AsCas12a
基因编辑是一种很有前途的新方法，可用于治疗和治愈遗传疾病。特别是，CRISPR（成簇的常规间隔回文重复序列）/Cas 已成为一种令人兴奋的治疗方式，因为它具有专门针对和修改基因组内特定位点的固有能力。用于治疗研究的两种最常见的 Cas 酶是 Cas9 和 Cas12a。Cas12a 与 Cas9 表现出重要差异，这使其成为一种令人兴奋的酶，可进一步表征为基因编辑工具。具体而言，Cas12a 识别不同的原间隔区相邻基序 (PAM)，使用较短的向导 RNA (gRNA)，并在切割位点产生粘性末端而不是平端。1,2,3,4 此外，与 Cas9 相比，Cas12a 对 R 环内错配的容忍度较低，使其成为一种更特异性的酶。5 虽然已经是一种非常特异性的酶，但最近的研究已经提高了其编辑效率，从而产生了一种称为 AsCas12a Ultra 的工程变体。 6 在这里，我们描述了最近的研究，以描述为什么 AsCas12a Ultra 比 WT AsCas12a 酶更有效，并特别强调了为什么这种新变体具有良好的治疗潜力。
使用 CRISPR 条形码作为分子钟，以单细胞分辨率捕捉动态过程
图 1. a. 带有 poly-A 读数的动态条形码示意图。b. 实验装置的示意图。c. 基于突变特征的条形码比例，结合两个系统的数据：对具有完整 PAM 基序的原型间隔物进行编辑（活性）；不存在 PAM 基序（非活性）；和未切割的 gRNA（原始）。d. 不同 gRNA 中原始条形码随时间的比例。e. 考虑不同 gRNA 之间的错配、间隙和间隙延伸，条形码随时间的变化。f. 具有 21 bp 间隔物（左）或 26 bp 间隔物（右）的 gRNA 的原始条形码随时间的比例。箱线图按不同时间点的平均间隔物长度着色（Cas9 系统）。g. 原始核苷酸随时间变化的百分比，将间隔物相对于 PAM 序列对齐（Cas9 系统）。h。考虑到按 Cas9 版本分类的所有不同 gRNA，C>T 突变随时间变化的百分比。对于所有箱线图，箱线表示四分位距 (IQR)，每个箱线内的水平线表示中位数。
银行贷款和实体经济 - 巴黎
银行贷款对实体经济有何影响？本项目通过 19 世纪美国历史上的一个事件，研究银行贷款产生实际影响的几种方式。1875 年，美国对其货币进行了重新估值。我将此视为政策冲击，并发现它产生了银行贷款的外生区域差异。重新估值既直接改变了银行资产的价值，也改变了银行吸引存款人的能力，从而对银行产生了影响——因此，我量化了货币政策影响银行贷款的两个渠道。然后，在第二阶段的分析中，我利用这一冲击来研究银行贷款对三个结果的影响。我发现银行贷款增加了银行破产的可能性，但也增加了区域投资。后者并不令人惊讶：19 世纪的法规将银行贷款引向工业投资，远离抵押贷款和农业贷款。这些法规是否扭曲了经济？我发现没有证据表明这些法规扭曲了经济。银行贷款改善了资本配置，这对 TFP 增长做出了不可忽视的贡献。这表明信贷监管控制并不一定伴随着错配。
2024 年 4 月 15 日星期一至 4 月 16 日星期二
15:01 O8 探索皮肤老化相关的基底膜胶原蛋白损失对核力学的影响。Simranpreet Summan、Andrew Mayes、David Gunn、Pradeepa Madapura、Julien Gautrot、Matthew Caley、Edel O'Toole 15:14 O9 微卫星不稳定散发性皮脂腺和十二指肠肿瘤与错配蛋白表达的丧失有关。 Georgie Holt、Waleed Alfailakawi、Sam Cook、Thomas Ness、Rowen Coulthard、Claire Jones、Christine Hayes、Rachel Phelps、Ralf Kist、Mike Jackson、Mauro Santibanez-Koref、John Burn、Alastair Burt、Akhtar Husain、Chris Lamb、Richard Gallon、Neil Rajan 15:27 O10 可调节 Caf1 蛋白聚合物作为再生伤口护理的创新和可扩展解决方案 Yuanjinze Nie、Helen Waller、Daniel Peter、Nick Reynolds 和 Jeremy Lakey 15:40 O11 研究肥胖对银屑病影响的遗传基础 Ravi Ramessur、Jake Saklatvala、Satveer Mahil、Jonathan Barker、Mari Loset、Nick Dand、Michael Simpson、Catherine Smith 15:53 咖啡休息
德国经济
2022 年第二季度，德国经济产出停滞不前。根据联邦统计局的初步估计，经季节性调整后的实际国内生产总值 (GDP) 与上一季度相比停滞不前。1 与之前发布的数据相比，第一季度的增长大幅上调至 0.8%。2 这意味着 GDP 最近仅略低于 2019 年第四季度（即新冠危机爆发前的一个季度）的水平。第二季度，经济陷入了两股对立的力量之间。尽管大部分新冠疫情缓解措施的取消给此前陷入困境的服务提供商带来了强大的提振，但价格飙升和乌克兰战争带来的不确定性给家庭和企业带来了压力。工业还面临着需求减弱和明显的供应瓶颈持续存在的问题。材料短缺也给建筑业带来了压力，该行业已经受到劳动力错配的困扰。此外，由于天气条件有利，第一季度建筑活动急剧扩张，导致第二季度出现逆转。自 6 月中旬以来，天然气市场的不利发展一直在抑制经济活动的前景。总体而言，德国经济产出在第三季度或多或少可能会再次停滞，同时 2022 年第四季度和 2023 年第一季度 GDP 下降的可能性显著增加。
DNA/RNA损伤抗体
这些过程包括氧化、烷基化、水解和碱基错配。在碱基氧化过程中，会产生高活性化学实体，统称为 RONS。RONS 代表活性氧和活性氮物质，包括一氧化氮、超氧化物、羟基自由基、过氧化氢和过氧亚硝酸盐。许多研究表明，RONS 会导致各种问题，包括 DNA 损伤 (1)。8-羟基鸟嘌呤、8-羟基-2'-脱氧鸟嘌呤和 8-羟基鸟嘌呤都是氧化损伤的 RNA 和 DNA 标记。8-羟基-2'-鸟嘌呤是由活性氧和活性氮物质产生的，包括羟基自由基和过氧亚硝酸盐。具体而言，它的高度生物学相关性是由于它能够诱导 G 到 T 颠换，这是最常见的体细胞突变之一 (2)。8-羟基鸟嘌呤是研究最多的 DNA 碱基损伤类型，在糖尿病和癌症方面都有研究。这种类型的碱基修饰源自自由基诱导的嘌呤环羟基化和裂解反应（3、4）。最后，8-羟基鸟苷与 8-羟基-2'-鸟苷一样，可诱导 DNA 中 G 向 T 的突变转换。其作用已在糖尿病、高血压和中风的发展中得到验证（5、6 和 7）。
有条件生成分子的潜扩散
设计小分子治疗是一个具有挑战性的多参数优化问题。必须共同优化效力，选择性，生物利用度和安全性，以提供有效的临床候选者。我们提出了Coati-LDM，这是潜在扩散模型在有条件地生成特性优化的，类似药物样的小分子的新颖应用中。潜在的分子编码的扩散产生，而不是直接扩散的分子结构，提供了一种吸引人的方式来处理分子特性常见的小且错配的数据集。我们基于针对预训练的自回归变压器和遗传算法的各种扩散引导方案和采样方法，以评估对效力，专家偏好和各种物理化学特性的控制。我们表明，条件扩散允许控制生成分子的性能，具有实用和性能优势，而不是竞争方法。我们还应用了最近引入的粒子引导概念来增强样品多样性。我们前瞻性地调查了一组药物学家，并确定我们可以通过学习的偏好评分有条件地产生与其偏好相一致的分子。最后，我们提出了一种从种子分子开始的分子特性局部优化的部分扩散方法。使用潜在扩散模型在分子编码上的有条件生成小分子，为先前分子产生方案提供了一种高度实用且灵活的替代方案。
CarTrade Tech| 买入 - JMFL 研究门户
预计该部门将以 20-25% 的速度增长，到 29 财年达到 50 亿印度卢比：该业务的增长可以通过四个驱动因素来追踪 - 1) 印度新车 (PV + 2W) 的价值增长，2) 广告支出占销售额的百分比，3) 汽车 OEM 厂商的数字广告支出份额以及 4) CarTrade 的市场份额。预计印度新车将实现 11-13% 的增长，其中销量增长 7-9%，价格上涨和高端化将带来 4-5% 的增量增长。广告支出占销售额的百分比会因 OEM 厂商而异，但总体上对整个印度汽车行业来说一直稳定在 2.5% 左右。不过，在新冠疫情和随后的供需错配期间，这一比例确实下降到了 2% 左右，但现在正在恢复到稳定状态，将带来 3-4% 的增长。此外，数字广告组合继续上升，在 2024 财年达到 29%，总体广告份额仍有进一步上升空间，有望达到 40-45%（中国目前约为 55%）。最后，汽车数字广告行业的市场份额相对稳定，CarTrade 的市场份额在印度汽车数字广告预算中徘徊在 7% 左右。结合这些驱动因素并了解内在的周期性，到 2029 财年，CarTrade 的分部收入可以达到约 50 亿印度卢比。
碘化铅钙钛矿与碘化铅之间相干界面的原子级理解
金属卤化物钙钛矿半导体在太阳能电池中表现出色，在薄膜中添加过量的碘化铅 (PbI 2 )，无论是作为介观粒子还是嵌入域，通常都会提高太阳能电池的性能。甲脒碘化铅 (FAPbI 3 ) 钙钛矿薄膜的原子分辨率扫描透射电子显微镜显微照片显示，FAPbI 3：PbI 2 界面非常相干。结果表明，这种界面相干性是通过 PbI 2 偏离其常见的 2H 六方相形成三角 3R 多型体来实现的，这是通过包含近八面体单元的弱范德华力层堆叠中的微小移动实现的。揭示了精确的晶体学界面关系和晶格错配。进一步表明，这种 3R 多型 PbI 2 具有与钙钛矿相似的 X 射线衍射 (XRD) 峰，因此基于 XRD 对 PbI 2 存在的量化不可靠。密度泛函理论表明，该界面不会在带隙中引入额外的电子态，因此在电子上是良性的。这些发现解释了为什么在钙钛矿薄膜生长过程中 PbI 2 略微过量可以帮助模板钙钛矿晶体生长并钝化界面缺陷，从而提高太阳能电池的性能。
一种用于识别和量化单个 CpG 甲基化位点的 CRISPR/Cas12a 辅助体外诊断工具
成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR)/相关核酸酶 (Cas) 的优异特异性和选择性是由 CRISPR RNA (crRNA) 的可互换间隔序列以及靶序列和 crRNA 序列之间的错配位置和数量决定的。某些疾病的特征是表观遗传改变而不是核苷酸变化，因此不适合 CRISPR 辅助传感方法。在这里，我们展示了一种体外诊断工具，通过使用甲基化敏感的限制性酶 (MSRE) 然后进行 Cas12a 辅助传感来区分 DNA 中的单个 CpG 位点甲基化。非甲基化序列被 MSRE 消化，导致靶序列碎片化，从而影响 crRNA 和靶 DNA 之间的 R 环形成。我们表明，片段大小、片段位置和片段数量会影响随后对单链 DNA (ssDNA) 的附带反式切割活性，从而可以从切割活性中推断出甲基化位置。利用 MSRE 与 Cas12a 结合，可以确定癌症基因的单个 CpG 位点甲基化水平。Cas12a 和 MSRE 的模块化为 Cas12a - MSRE 组合传感方法提供了高度的多功能性，这为轻松快速地研究单个 CpG 甲基化位点以进行疾病检测提供了可能性。