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LbCas12a-D156R 有效编辑 LOB1 效应结合元件，以产生抗溃疡病的柑橘植物
摘要：由柑橘黄单胞菌（Xcc）引起的柑橘溃疡病是全球大多数柑橘产区的重要经济病害。Xcc 分泌一种转录激活因子样效应物 (TALE) PthA4，与溃疡病易感基因 LOB1 启动子区的效应物结合元件 (EBE) 结合，激活其表达，从而引起溃疡症状。利用 Cas9/gRNA 编辑 EBE 区域已用于生成抗溃疡病的柑橘植株。然而，生成的大多数 EBE 编辑株系含有 1–2 bp 的插入/缺失，这更有可能通过 PthA4 适应来克服。TALE 的适应能力与与 EBE 的错配数量呈负相关。已知 LbCas12a/crRNA 产生的缺失比 Cas9 更长。在本研究中，我们使用了一种耐高温且更高效的 LbCas12a 变体 (ttLbCas12a)，该变体含有单个替换 D156R，用于修改 LOB1 的 EBE 区域。我们首先构建了 GFP-p1380N-ttLbCas12a:LOBP，经证实，该变体在柚子 (Citrus maxima) 叶片中通过 Xcc 促进的农杆菌渗滤而发挥功能。随后，我们在柚子中稳定表达了 ttLbCas12a:LOBP。生成了八个转基因株系，其中七个株系显示 EBE 的 100% 突变，其中一个株系是纯合的。EBE 编辑株系具有高达 10 bp 的 ttLbCas12a 介导的缺失。重要的是，这七个株系具有抗溃疡病性，并且未检测到脱靶。综上所述，ttLbCas12a 可有效利用来生成具有短缺失的双等位基因/纯合柑橘突变系，从而为柑橘的功能研究和育种提供有用的工具。
RPE-1 的完整人类二倍体参考基因组从多组学数据中识别出阶段性的表观遗传景观
对最近的人类基因组组装的比较分析突出了显著的序列差异，这种差异在着丝粒等多态性位点内达到顶峰。这引发了一个问题，即依赖人类参考基因组来准确分析来自实验细胞系的测序数据是否合适。在这里，我们提出了一种称为“同基因组参考”的新方法，该方法利用匹配的参考基因组进行多组学分析。我们为人类视网膜上皮细胞 (RPE-1) 生成了一个新的二倍体基因组组装，RPE-1 是一种广泛使用的非癌症实验室细胞系，具有稳定的二倍体核型，呈现出完全跨越着丝粒的分阶段单倍型和染色体水平支架。利用该组装体，我们表征了 RPE- 1 独有的单倍型解析基因组变异，包括一个稳定的标记染色体 X，其中 73.18 Mb 的 10 号染色体片段重复易位至该细胞系特有的微缺失端粒 t(X q ;10 q )。比较分析揭示了着丝粒区域内的序列多态性，包括所有染色体单倍型之间的意外遗传和表观遗传多样性。使用我们的组装体作为参考，我们重新分析了我们自己的和公开的 RPE-1 中生成的测序、甲基化和表观遗传数据，这些数据之前已使用非匹配和非二倍体参考基因组进行分析。我们的结果表明，同基因组参考可改善比对，将映射质量提高高达 85%，同时将错配减少一半，从而导致与着丝粒相关的峰调用发生显著变化。我们的工作代表了一个概念验证，展示了匹配的参考基因组在多组学分析中的应用，并在规模上为全面组装实验相关细胞系以广泛应用同基因组参考基因组奠定了基础。关键词：人类参考；二倍体基因组；从头组装；基因组参考；着丝粒组装；实验室细胞系；多组学分析；表观遗传学；人类多态性；实验细胞系；同基因组参考。
单分子DNA测序揭示的单链不匹配和损害模式
1 Center for Human Genetics and Genomics, New York University Grossman School of Medicine, USA 2 Department of Pediatrics, Department of Neuroscience & Physiology, Institute for Systems Genetics, Perlmutter Cancer Center, and Neuroscience Institute, New York University Grossman School of Medicine, USA 3 Cryos International Sperm and Egg Bank, Denmark 4 Department of Urology, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Western Reserve University School of Medicine, USA 5 Program美国病儿童医院彼得·吉尔根研究与学习中心，加拿大6. ‡对应：gilad.evrony@nyulangone.org摘要突变在整个生命的每个细胞的基因组中都积累，导致癌症和其他遗传疾病1-4。几乎所有这些镶嵌突变始于DNA的两条链中的核苷酸不匹配或损伤，如果未经修复或误用5。但是，当前的DNA测序技术无法解决这些初始的单链事件。在这里，我们开发了一种单分子的长读测序方法，该方法在存在于DNA的一条或两条链中时，可以实现单基分子的单分子保真度。它还检测到单链胞嘧啶脱氨酸事件，这是一种常见的DNA损伤。我们介绍了来自不同组织的110个样本，包括来自患有癌症的个体综合症的个体，并定义了第一个单链不匹配和损害特征。我们找到了这些单链特征与已知的双链突变特征之间的对应关系，从而解决了起始病变的身份。与仅缺乏聚合酶校对的样品相比，在不匹配修复和复制性聚合酶校对缺乏的肿瘤均显示出独特的单链错配模式。在线粒体基因组中，我们的发现支持一种主要发生在复制过程中的诱变机制。由于先前研究询问的双链DNA突变只是突变过程的终点，因此我们在单分子分辨率下检测启动单链事件的方法将启用有关在多种情况下突变如何在癌症和年龄中出现的新研究。
![Hical Technologies Private Limited：评级下调至 [ICRA]BB/[ICRA]A4；展望](/simg/2\267547e018edd25535a92fae599ca9f989880f49.png)
Hical Technologies Private Limited：评级下调至 [ICRA]BB/[ICRA]A4；展望
Hical Technologies Private Limited (HTPL) 评级的下调反映了其财务状况在营运资本周期恶化（由于库存水平上升）的背景下持续承压，导致流动性紧张，对短期债务的依赖增加。根据临时结果，HTPL 的收入（增长约 10%）和盈利能力（营业利润率为 12.3%，而 2023 财年为 10.8%）在 2024 财年同比有所改善。然而，一些客户的订单推迟和供应链问题（除了最低订单量要求和进口电子元件的较长交货时间）导致库存增加。这导致营运资本强度恶化，反映在 NWC/OI 从 2023 财年的 59% 和 2022 财年的 51% 上升至 2024 财年的 63%。营运资本债务利用率大幅上升，以支持高库存水平和供应商的信用期缩短。随着债务水平的上升，该集团的杠杆率和覆盖率指标在 2024 财年恶化，反映在 TD/TNW 为 2.2 倍（2023 财年为 1.4 倍）、对 OPBIDTA 的总债务为 5.3 倍（2023 财年为 5.1 倍）和利息覆盖率为 2.3 倍（2023 财年为 4.3 倍）。HTPL 仍然面临现金流错配的风险，鉴于 2025 财年的大量还款义务，其覆盖率指标预计将继续受到限制。HTPL 拥有健康的订单（2024 年 4 月为 206 千万卢比），这为未来 12-18 个月的收入提供了可见性。ICRA 预计 2025 财年同比增长 15-20%。然而，从信用角度来看，其在这一增长期明智地管理应收账款周期和库存的能力仍然是一个关键的可监测因素。此外，评级受到 HTPL 适中的运营规模、较高的行业和客户集中度风险的制约，前五大客户在 2024 财年占其收入的约 60%。HTPL 还面临外汇波动的风险。评级继续有利于该公司的良好业绩记录以及发起人在设计和制造机电元件、自动测试设备、数据采集和控制系统、精密加工部件、钣金机械集成、电缆线束和系统集成方面的丰富经验。评级注意到 HTPL 在航空航天和工业领域的多元化产品组合，以及其在各个地区享有盛誉的国际客户群。
同种异体启动作为一种通用抗病毒疫苗
摘要背景：我们提出了一种新颖的同种启动方法的原理，该方法可作为通用抗病毒疫苗为老年人服务，并有助于重塑衰老的免疫系统，以逆转免疫衰老和炎症。这种方法有可能保护最脆弱的人群免受疾病侵害，并为社会带来不可估量的经济效益。建议对健康的老年人进行同种启动，以提供普遍保护，防止任何类型的病毒感染进展，包括防止当前爆发的 COVID-19 感染进展，以及致病 SARS-CoV-2 病毒的任何未来变体或下一个“疾病 X”。同种启动是 COVID-19 大流行的替代方法，如果引发中和抗体保护的疫苗接种策略失败或无法保护脆弱的老年人群，它可以提供后备方案。同种启动是使用激活的、故意错配的、体外分化和扩增的活 Th1 样细胞 (AlloStim ® ) 进行的，这些细胞来自目前在临床上用作实验性癌症疫苗的健康供体。多次皮内注射 AlloStim ® 可使循环中的同种异体特异性 Th1/CTL 记忆细胞滴度占主导地位，从而取代老化免疫系统中衰竭的记忆细胞的主导地位。遇到病毒后，同种异体特异性记忆细胞的旁观者激活会立即释放 IFN- ϒ ，从而形成“抗病毒状态”，旁观者激活先天细胞效应细胞并激活交叉反应性同种异体特异性 CTL。以这种方式，同种异体特异性 Th1/CTL 的非特异性激活会引发一系列空间和时间免疫事件，从而限制早期病毒滴度。在 IFN- ϒ 的背景下，裂解的病毒感染细胞会释放内源性热休克蛋白 (HSP) 和 DAMP，为原位疫苗接种创造条件，从而产生病毒特异性 Th1/CTL 免疫。这些病毒特异性 Th1/CTL 提供杀菌免疫和记忆，以防止疾病复发，同时增加循环中能够对下一次病毒遭遇作出反应的 Th1/CTL 池。结论：同种异体启动有可能提供针对病毒性疾病的普遍保护，并且是一种逆转免疫衰老和反调节慢性炎症（炎症老化）的策略。同种异体启动可用作抗病毒疫苗的佐剂，并可作为未知生物威胁和生物经济恐怖主义的对策。关键词：COVID-19、免疫衰老、炎症老化、细胞疗法、免疫疗法、疫苗
韦科战略住房计划
执行摘要 韦科是一个正在发展的城市，但缺乏足够的住房单元供所有收入水平的现有家庭居住。更具体地说，存在着严重的“住房错配”，高收入家庭居住在低收入家庭可以负担得起的单元中。由于没有足够的单元可供高收入家庭使用，他们只能租房或购买低价住房来满足自己的住房需求。这在紧张的市场中造成了更大的压力，低收入家庭受到的负面影响最大，因为他们的收入较低，住房选择也较少。在韦科的近 49,000 个家庭中，有 7,185 个住房岌岌可危。这些收入极低的家庭生活水平为中位数的 0-30%，占所有家庭的 14.7%，他们将收入的 30% 以上用于住房。一次错过薪水、一次重大的汽车维修、失去收入来源或一笔巨额医疗费用都可能导致无家可归的风险和成为无家可归者。韦科的住房挑战可以从供应、稳定性和补贴三个方面来描述。住房供应虽然住房成本是那些无法获得和维持可负担住房的人关心的问题，但更重要的是住房供应不足。每四套现有自有住房中就有三套可供收入不超过中位数收入 80% 的家庭负担得起，相当于 32,152 美元。对于租房者来说，83% 的出租房屋是这个收入群体可以负担得起的，但全市只有 10% 的出租房屋是年收入不超过 12,057 美元的极低收入家庭可以负担得起的。换句话说，只有 2,199 套出租房屋是 7,897 个极低收入家庭可以负担得起的。更糟糕的是，2,199 套最低收入家庭可以负担得起的房屋中，约有 500 套由高收入家庭居住。在收入范围的另一端，有 2,601 个家庭的收入为中位数收入的 120% 或更高（相当于 48,228 美元或更高）。对于这组家庭来说，他们能负担得起的出租房只有 378 套。这组家庭与极低收入群体的区别在于，他们有能力找到超出其收入水平的住房，即使这意味着租住“低端市场”的房子——从而将低收入家庭挤出他们能负担得起的住房。结果可能是迫使许多低收入家庭租住超出其负担能力水平的住房，与其他家庭挤在一起，或者搬到不适合居住的地方。正在建造的住房类型加剧了供应挑战。韦科的新建住房主要由独户住宅组成，占 2010 年至 2019 年期间所有住房增长的 77%。相比之下，整个十年间新建的多户住宅数量仅为 540 套。为每个家庭提供足够的实物住房可以减少高收入家庭居住在低收入家庭可以负担得起的住房单元的可能性。
美国证券交易委员会
我们在此做出前瞻性陈述，并将在未来向美国证券交易委员会 (SEC) 提交的文件、新闻稿或根据经修订的 1933 年证券法第 27A 节 (《证券法》) 和经修订的 1934 年证券交易法第 21E 节 (《交易法》) 所定义的其他书面或口头沟通中做出前瞻性陈述。对于这些陈述，我们主张这些章节中包含的前瞻性陈述安全港的保护。前瞻性陈述受重大风险和不确定性的影响，其中许多风险和不确定性难以预测且通常超出我们的控制范围。这些前瞻性陈述包括有关我们业务、财务状况、流动性、经营成果、计划和目标的可能或假定未来结果的信息。当我们使用“相信”、“期望”、“预期”、“估计”、“计划”、“继续”、“打算”、“应该”、“可能”或类似表达时，旨在识别前瞻性陈述。有关下列主题的陈述（包括但不限于）可能具有前瞻性：更高的利率和通货膨胀；我们行业、房地产价值、债务证券市场或总体经济的市场趋势；商业房地产贷款的需求；我们的业务和投资战略；我们的经营业绩；美国政府以及美国以外政府的行动和举措、政府政策的变化以及这些行动、举措和政策的执行和影响；总体经济状况或特定地理区域的经济状况；经济趋势和经济复苏；我们获得和维持融资安排的能力，包括担保债务安排和证券化；预计未来无资金承诺的融资时间和金额；从传统贷方获得债务融资的可用性；短期贷款展期的数量；对替代到期贷款的新资本的需求；预期杠杆率；我们参与的证券市场的总体波动性；我们资产价值的变化；我们目标资产的范围；我们的目标资产与用于为此类资产提供资金的任何借款之间的利率错配；利率变化和我们目标资产的市场价值；我们目标资产的预付款率的变化；对冲工具对我们目标资产的影响；我们目标资产的违约率或回收率下降；对冲策略在多大程度上可以或不能保护我们免受利率波动的影响；政府法规、税法和税率、会计、法律或监管问题或指导以及类似事项的影响和变化；我们继续保持作为美国房地产投资信托（“REIT”）的资格。美国联邦所得税的目的；我们继续被排除在经修订的 1940 年《投资公司法》（“1940 年法案”）之下的注册之外；获得商业抵押贷款相关、房地产相关和其他证券的机会；合格人员的可用性；与我们未来向股东分配的能力有关的估计；我们现在和未来潜在的竞争；以及意外成本或意外负债，包括与诉讼相关的成本或负债。
中国可再生氢能前景及其在……中的作用
中国和德国同为制造业大国，都设置了在本世纪中叶实现净零排放的气候目标，因此在清洁能源转 型领域面临着诸多共同挑战。尽管俄乌冲突全面爆发导致了全球范围的能源安全焦虑，德国仍在为实现 2045 年气候中性目标而加速布局可再生氢能政策和产业，以有效支撑本国的清洁能源转型进程。作为极 具气候雄心的发达经济体，德国在氢能经济领域的经验和教训可以帮助中国培育本国处于起步阶段的可再 生氢产业链。本文从氢能治理结构、提高氢能经济可行性措施和促进氢能应用等方面剖析了德国 2020 年 6 月发布的《国家氢能战略》。结合中国 2021 年 3 月发布的《氢能产业发展中长期规划（ 2021-2035 年）》 以及电动汽车在中国的发展历程，作者基于中国具体国情提出了以下有针对性的政策建议： ● 为更好更快建立工业化规模的低碳氢供应链，中国应在充分利用本国现有化石燃料制氢产能的同时激 励可再生氢产能的持续增长。基于中国在电动车发展助力交通行业减排过程中所取得的经验，在氢能 产业链规模化之前，扩大氢能的下游需求与上游的低碳生产应该区分对待。扩大可再生氢产能应与鼓 励氢能大规模应用同时推进，从而在氢能产业链的上、下游之间产生正向激励效应。另一方面，本世 纪初以来全国燃煤发电装机的快速扩张已提前锁定了巨量煤炭需求，中国应以此为鉴，尽量避免进一 步扩大现有化石燃料制氢产能规模。 ● 氢能管制应更多侧重其能源属性。目前，中国仍将氢气作为危险化学品进行标识和监管，对其能源属 性没有予以充分考量和反映。对氢能的危化品定位在生产选址、道路运输、市场准入、终端应用以及 标准化等方面带来了一系列重大挑战。中国未来是否能够更加合理地对氢能进行定位是实现氢能规模 经济性的重要先决条件。 ● 可再生氢在工业深度脱碳中的作用应被优先考虑，并重点聚焦钢铁、石油化工和煤化工产业。鉴于可 再生氢在重工业应用中的巨大潜力，工业脱碳应成为中国实现可再生氢供应链规模经济性的重点领域。 除了尽快将排放密集型的工业行业纳入全国碳排放交易体系，还应考虑将德国乃至欧洲的创新政策和 金融政策工具针对中国国情进行定制和试点，尤其是绿钢的政府采购、碳差价合约和气候友好型原材 料的需求配额。 ● 为更好促进可再生氢在中国的发展，应建立氢能部际协调机制，并最好由国务院直接领导。否则，氢 能治理的职责如果长期分散在在不同部委之间，将会阻碍氢能的长足发展，并使中国错失先机。建议 由该高层协调机制主导对建设跨省氢能管道这一无悔基础设施的必要性和规划展开调查研究，以积极 应对中国氢气生产、消费地理错配的挑战。 ● 中央和地方政府补贴氢能发展时，应在制度设计层面防范“骗补”乱象并促进公平竞争。根据以往补 贴政策实施过程的经验教训——尤其是电动汽车领域——中国氢能监管框架应重视制约与平衡，并纳 入多重监督机制。 ● 为了缩小与发达经济体在氢能核心技术领域的差距，中国应考虑为包括跨国公司与本土企业在内的市 场主体营造更加公平的竞争环境。如果能够大幅加强知识产权保护、积极消除市场准入壁垒，中国将 能更好地深化与发达经济体在可再生氢领域的国际合作，并吸引欧盟特别是德国公司来华展开互利双 赢的技术合作和商业投资。
CRISPR-CasとOMEGashisutemuの分子基盘 - 生化学
202. 3) Wang, JY, Tuck, OT, Skopintsev, P., Soczek, KM, Li, G., Al-Shayeb, B., Zhou, J., & Doudna, JA (2023) 通过 CRISPR 修剪器整合酶进行基因组扩展。Nature，618，855 ‒ 861。4) Wang, JY, Pausch, P., & Doudna, JA (2022) CRISPR-Cas 免疫和基因组编辑酶的结构生物学。Nat. Rev. Microbiol. , 20 , 641 ‒ 656。5) Anzalone, AV、Randolph, PB、Davis, JR、Sousa, AA、Ko-blan, LW、Levy, JM、Chen, PJ、Wilson, C.、Newby, GA、Raguram, A. 等人 (2019) 无需双链断裂或供体 DNA 的搜索和替换基因组编辑。Nature，576，149 ‒ 157。6) Mehta, J. (2021) CRISPR-Cas9 基因编辑用于治疗镰状细胞病和β地中海贫血。N. Engl. J. Med.，384，e91。 7) Kapitonov, VV, Makarova, KS, & Koonin, EV (2015) ISC，一组编码 Cas9 同源物的新型细菌和古细菌 DNA 转座子。J. Bacteriol. ，198，797 ‒ 807。8) Altae-Tran, H., Kannan, S., Demircioglu, FE, Oshiro, R., Nety, SP, McKay, LJ, Dlakić, M., Inskeep, WP, Makarova, KS, Macrae, RK, et al. (2021) 广泛分布的 IS200/IS605 转座子家族编码多种可编程的 RNA 引导的核酸内切酶。 Science , 374 , 57 œ 65。9) Weinberg, Z., Perreault, J., Meyer, MM, & Breaker, RR (2009) 细菌宏基因组分析揭示的特殊结构化非编码 RNA。Nature , 462 , 656 œ 659。10) Hirano, S., Kappel, K., Altae-Tran, H., Faure, G., Wilkinson, ME, Kannan, S., Demircioglu, FE, Yan, R., Shiozaki, M., Yu, Z., et al. (2022) OMEGA 切口酶 IsrB 与 ω RNA 和靶 DNA 复合的结构。 Nature , 610 , 575 œ 581。11) Biou, V., Shu, F., 和 Ramakrishnan, V. (1995) X 射线晶体学显示翻译起始因子 IF3 由两个通过 α 螺旋连接的紧凑的 α/β 结构域组成。EMBO J. , 14 , 4056 œ 4064。12) Schuler, G., Hu, C., 和 Ke, A. (2022) IscB-ω RNA 进行 RNA 引导的 DNA 切割的结构基础以及与 Cas9 的机制比较。 Science，376，1476 ‒ 1481。13) Bravo, JPK、Liu, MS、Hibshman, GN、Dangerfield, TL、Jung, K.、McCool, RS、Johnson, KA 和 Taylor, DW (2022) CRISPR-Cas9 错配监测的结构基础。Nature，603，343 ‒ 347。14) Aliaga Goltsman, DS、Alexander, LM、Lin, JL、Fregoso Ocampo, R.、Freeman, B.、Lamothe, RC、Perez Rivas, A.、Temoche-Diaz, MM、Chadha, S.、Nordenfelt, N. 等人 (2022) 从未培养的微生物中发现用于基因组编辑的紧凑型 Cas9d 和 HEARO 酶。Nat. Commun. ，13，7602。
Yervoy
概述此文档解决了Yervoy（ipilimumab）的使用。yervoy是一种重组人细胞毒性T-淋巴细胞抗原4（CTLA-4） - 阻断用于治疗晚期黑色素瘤（皮肤和紫外），肾细胞癌，结肠癌，结直肠癌和非小细胞肺癌的单克隆抗体。食品药物管理局（FDA）批准的Yervoy指示包括治疗不可切除或转移性黑色素瘤。国家综合癌症网络（NCCN）建议，对于不可切除或转移性疾病，可以将Yervoy与Opdivo一起用作一线疗法，或者作为一种药物，或者将OPDIVO用作二线或后续治疗，如果个人患有疾病进展。此外，NCCN表示，Yervoy可以用作某些在先前Yervoy治疗期间没有明显全身毒性的人的单一药物进行重新诱导疗法，并且在稳定疾病后最初的临床反应或稳定疾病后的进展后复发。yervoy被指示与Nivolumab结合使用，用于复发，晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作为一线治疗，用于表达PD-L1≥1％的肿瘤，这些肿瘤为EGFR，ALK，ROS1，BRAF负。NCCN为PD-L1 <1％的肿瘤提供了另外的2A类建议。Yervoy与Nivolumab和2个铂二键疗法的2个周期结合使用，FDA表示对于没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者，用于对复发或转移性NSCLC的第一线治疗。如果没有足够的组织来对所有这些标记进行测试，则应重复活检和/或血浆测试。NCCN面板建议在启动第一线治疗之前对NSCLC的患者进行可起作用的分子标记，例如EGFR，ALK，ROS1，BRAF，NTRK，NTRK，MET和RET突变，以帮助指导治疗。如果这些不可行，则由可用结果指导治疗，如果未知，这些患者就会像没有驾驶员的癌基因一样对待。yervoy也被批准为对皮肤黑色素瘤的个体的辅助治疗，具有超过1 mM的区域淋巴结的病理学受累，这些淋巴结已完成，包括全面切除，包括总淋巴结清扫术。最近，对Yervoy在另一种形式的转移性黑色素瘤中的使用越来越兴趣。NCCN提供了2A建议，用于将Yervoy用作单一药物或与Opdivo结合使用，以治疗不可切除或转移性紫veal黑色素瘤。Yervoy具有FDA批准的指示，可与Opdivo结合使用，用于治疗中等或贫穷的先前未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）的个体。NCCN包括2A建议，将使用Yervoy与Opdivo结合使用，作为治疗晚期透明细胞RCC的后续治疗。NCCN还提供了2A建议，可与Opdivo结合使用，用于具有先进的清除电池RCC的有利风险组，但指出了I和III阶段的临床试验数据支持此用途的结果显示出矛盾的结果。NCCN提供了2A建议，用于使用Yervoy与Opdivo结合使用MSI-H或DMMR转移性结直肠癌的个体，作为未接受任何以前化学疗法的个体的主要治疗方法。yervoy具有FDA批准的指示，可与Opdivo结合使用，以治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配维修缺乏（DMMR）转移性结直肠癌（CRC），可在用氟吡啶胺，催产素和Irinotecan进行治疗后进展。NCCN包括与Opdivo结合使用的2A建议，作为基本转移（仅DMMR/MSI-H）的主要治疗方法（在过去的12个月内）和先前的辅助氟尿嘧啶，leucovorin，leucovorin和oxaliptin（folfox）或Capecitabine和Oxaliptin（Capeox）。