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World File Search System错配修复
NCI 国家临床试验网络 (NCTN)
无论错配修复状态如何，派姆单抗联合化疗均达到了其主要 PFS 终点，主要疗效结果指标为 PFS（由研究者根据 RECIST 1.1 评估）。在 dMMR 队列中，派姆单抗 + 化疗组的中位 PFS 未达到 (NR)（95% CI：30.7，NR），安慰剂和化疗组的中位 PFS 为 6.5 个月（95% CI：6.4，8.7）（HR 0.30 [95% CI：0.19，0.48]；p 值 <0.0001）。在 pMMR 队列中，pembrolizumab 和 chemotx 组的中位 PFS 为 11.1 个月（95% CI：8.7, 13.5），而接受安慰剂和 chemotx 组的中位 PFS 为 8.5 个月（95% CI：7.2, 8.8）（HR 0.60 [95% CI：0.46, 0.78；p 值 <0.0001）。
PD-1 抑制剂为基础的一线治疗的有效性......
结果：总体而言，本研究纳入的 105 例患者经过 28.0 个月的随访，客观缓解率 (ORR) 为 30.5%，疾病控制率 (DCR) 为 89.5%，2 例 (1.9%) 达到完全缓解 (CR)。中位无进展生存期 (mPFS) 为 9.0 个月，中位总生存期 (mOS) 为 22.0 个月。根据单变量和多变量分析，良好的 OS 与东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) 为 0 – 1 的患者相关。此外，在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性的 MGC 患者中，正常的基线癌胚抗原 (CEA) 水平以及 PD-1 抑制剂与化疗和曲妥珠单抗的联合使用独立地预测了更长的 PFS 和 OS。然而，微卫星不稳定/错配修复 (MSI/MMR) 状态和 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染状态与 PFS 或 OS 延长没有显著相关性。
胆道癌的免疫治疗：值得重新审视
在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发阻断了程序性死亡受体 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）与其特定配体的相互作用，对肿瘤内科产生了突出的影响。1 有研究表明，程序性死亡配体 1（PD-L1）蛋白表达、错配修复缺陷（dMMR）、肿瘤突变负荷（TMB）和不稳定微卫星（MSI）表型是免疫治疗反应的预测生物标志物。2 简而言之，dMMR / MSI-high 表型与接受 ICI 治疗的患者更高的总体反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）相关；同样，许多具有较高 TMB 的实体瘤对免疫疗法的反应也更好。 3 基于这些数据，美国 FDA 于 2017 年批准了抗 PD-1 药物 pembrolizumab，用于治疗任何 dMMR 或 MSI 高恶性肿瘤，无论组织学类型如何。4
在没有错配修复的情况下，主要编辑的效率和保真度会得到增强
Prime 编辑 (PE) 是一种强大的基因组工程方法，能够将碱基替换、插入和删除引入任何给定的基因组位点。然而，PE 的效率差异很大，不仅取决于目标基因组区域，还取决于编辑细胞的遗传背景。在这里，为了确定哪些细胞因素会影响 PE 效率，我们针对 32 个 DNA 修复因子进行了有针对性的遗传筛选，涵盖了所有已报道的修复途径。我们表明，根据细胞系和编辑类型，错配修复 (MMR) 的消融可使 PE 效率提高 2-17 倍，涵盖多种人类细胞系、编辑类型和基因组位点。关键 MMR 因子 MLH1 和 MSH2 在 PE 位点的积累表明 MMR 直接参与 PE 控制。我们的研究结果为 PE 机制提供了新的见解，并提出了如何优化其效率。
EPHA5 突变预测...的持久临床益处
TILs：肿瘤浸润淋巴细胞；PFS：无进展生存期；NSCLC：非小细胞肺癌；抗 CTLA-4：抗细胞毒性 T 细胞淋巴细胞-4；PD-L1：程序性死亡配体 1；RTK：Eph 受体酪氨酸激酶；NK：自然杀伤细胞；NGS：靶向下一代测序；DCB：持久临床益处；NDB：无持久益处；OS：总生存期；DFS：无病生存期；GDSC：癌症药物敏感性基因组学；KM：Kaplan-Meier；GO：基因本体论；KEGG：京都基因与基因组百科全书；TCGA：癌症基因组图谱；BER：碱基切除修复；HR：同源重组；MMR：错配修复；FA：范康尼贫血；NER：核苷酸切除修复；NHEJ：非同源末端连接； DSB：DNA 双链断裂；SSB：单链断裂；miRNA：微小RNA；
RAS 突变和个性化癌症治疗
缩写 Adeno，腺癌；AE，不良事件；CRC，结直肠癌；CUP，原发部位不明的癌症；DCR，疾病控制率；dMMR，错配修复缺陷；EGFR，表皮生长因子受体；EHC，肝外胆管癌；FDA，食品药品管理局；GI-neuro，胃肠神经内分泌；HER2，人类表皮生长因子受体 2；IHC，肝内胆管癌；m，中位数；MDS-MPN，骨髓增生异常-骨髓增生性肿瘤；MOA，作用方式；MSI，微卫星不稳定性；NCCN，国家综合癌症网络；NGS，下一代测序；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；PDAC，胰腺导管腺癌；PD-L1，程序性死亡配体 1； SOC，标准治疗；Sq，鳞状；TMB，肿瘤突变负担；TRAE，治疗相关不良事件；TTR，缓解时间。
派姆单抗（Keytruda）
对于大多数转移性疾病患者，治疗通常是姑息性的，侧重于全身化疗。推荐的化疗方案因管辖区而异，并根据患者的健康状况、患者耐受化疗的能力、突变状态、错配修复缺陷 (dMMR) 蛋白或微卫星高不稳定性的存在、原发性肿瘤的位置、疾病的侵袭性和治疗目标进行个性化治疗。除了联合化疗外，还经常使用单克隆抗体来针对结肠直肠癌的特定基因亚型。15% 8 的结肠直肠癌患者和约 3.5% 至 6.5% 的 IV 期患者可能存在微卫星高不稳定性 (MSI-H)/dMMR 亚型。有证据表明早期疾病的预后良好，并且假设此类肿瘤可能具有较低的转移潜力。9 然而，这些患者从辅助化疗中获益可能比其他患者少。9-12
计算药物重新定位和化合物抗 SARS-CoV-2 作用机制的阐明
COVID-19 危机要求所有生物医学研究领域迅速做出反应。传统药物开发涉及耗时的流程，与在健康和经济紧急情况下确定有效疗法的紧迫性相冲突。药物重新定位，即发现已批准用于不同治疗环境的药物的新临床应用，可以提供有效的捷径，以便及时将 COVID-19 治疗带到床边。此外，计算方法可以帮助进一步加速这一进程。在这里，我们介绍了基于转录组学数据的计算药物重新定位工具的应用，以识别可能能够抵抗 SARS-CoV-2 感染的药物，并提供有关其作用方式的见解。我们认为粘液溶解剂和 HDAC 抑制剂值得进一步研究。此外，我们发现 DNA 错配修复途径受到具有抗 SARS-CoV-2 感染实验性体外活性的药物的强烈调节。完整的结果和方法均已公开。
Lenvatinib (Lenvima®) RMP 摘要
Lenvima/Kisplyx 被授权作为单一疗法，用于治疗患有进行性局部晚期 DTC 的成年患者，以及治疗未接受过全身治疗的患有晚期或不可切除 HCC 的成年患者。Kisplyx 可与依维莫司联合用于治疗患有晚期 RCC 的成年患者。Kisplyx 可与派姆单抗联合用于一线治疗具有中等/不利风险特征的晚期（不可切除或转移性）肾细胞癌成年患者。Lenvima 可与派姆单抗联合用于治疗患有晚期子宫内膜癌的成年患者，这些患者不是微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或 DNA 错配修复缺陷 (dMMR)，在先前接受全身铂类治疗后病情进展，并且不适合进行根治性手术或放疗。它含有甲磺酸仑伐替尼作为活性成分，每日口服一次。
胰腺癌正在感受到压力
免疫疗法战胜胰腺腺癌 程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 阻断抗体现在已被列入美国国家综合癌症网络指南，用于治疗 2%–3% 的微卫星不稳定性高肿瘤的胰腺腺癌 (PDAC) 患者。这种生物标志物表明某些 DNA 错配修复基因发生突变或甲基化沉默，导致高表达突变率，从而引发肿瘤微环境 (TME) 内的 T 细胞反应。美国食品和药物管理局已批准使用 pembrolizumab 和 nivolumab 治疗这种基因定义的综合征，但单药抗 PD-1 疗法对 PDAC 疗效不佳，亚组分析显示，与其他类型的癌症相比，PDAC 的预后不佳。这小部分 PDAC 患者是唯一受益于获批检查点抑制剂疗法的患者。然而，联合免疫治疗方法正在患者身上进行测试，并在早期临床试验中显示出前景。