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World File Search System间皮瘤
2024 年美国癌症研究学会年会
TEAD 转录因子已成为 Hippo 变异癌症（例如由 NF2 失活/缺陷引起的间皮瘤）的临床验证靶点。我们开发了一系列新型小分子靶向 TEAD 蛋白质降解剂，这些降解剂基于 TEAD 界面 3 的结合剂。在细胞中，这些化合物通过与 Cereblon 形成三元复合物来诱导 TEAD 降解，从而导致 TEAD 泛素化和随后的蛋白酶体降解。在基于细胞的荧光素酶报告基因测定中，降解剂显示出低纳摩尔活性。通过对真正的 YAP-TEAD 靶基因（例如 CTGF、Cyr61 和 AMOTL2）进行 qPCR 分析，进一步研究了 TEAD 降解的下游效应。通过使用各种间皮瘤细胞系进行细胞活力和增殖测定，将 TEAD 降解剂的有效性与其他类别的 TEAD 调节剂（如棕榈酰化和 YAP–TEAD 蛋白质相互作用抑制剂）进行了比较。最后，我们通过将一种选定的 TEAD 降解剂与约 2,800 种肿瘤药物库相结合，进行了无偏、定量的高通量药物组合筛选 1。
细胞遗传学体固体瘤测试
HER2 Amplification (indicate tumour primary) Breast Gastric Endometrial Brain Cancer: Gliomas 1p/19q CDKN2A FISH (IDH Mut) EGFR + PTEN FISH (IDH WT) Sarcoma and Carcinoma FISH ^EWSR1 - EWS-Family Tumours ^FUS – Low Grade Fibromyxoid Sarcoma ^SS18 - 滑膜肉瘤 ^MAML2 - 粘膜表皮类癌 ^ETV6 - 分泌癌 ^CDKN2A（p16） - 恶性间皮瘤
溶瘤腺病毒和免疫肽症
肿瘤病毒（OVS）是生物治疗剂，在避免正常健康细胞的同时选择性破坏癌细胞。除了直接进行脑分解外，OV感染还诱导肿瘤微疗法的浮动转移以及肿瘤相关抗原（TAA）的释放，可能会诱导抗肿瘤免疫。由于其免疫刺激作用，已经探索了针对特定TAA的癌症疫苗接种的OV。但是，这种方法通常需要对病毒的遗传修饰和每个靶标的新病毒载体的产生，这很难为低普遍的抗原实施。在最近的一项研究中，Chiaro等。提供了关于如何实施肽疫苗接种平台的优雅概念证明，以克服这种限制间皮瘤的局限性。作者表明，在人间皮瘤中鉴定免疫统一的TAA并用它们涂上溶瘤腺颗粒的可行性。结果是一种基于定制病毒的癌症疫苗，它绕过了遗传学工程病毒产生的时间和资源消耗的步骤。尽管仍然有待解决的问题，但这种有趣的方法提出了使用溶溶病毒疗法的个性化癌症医学的新型策略。
OPN-9840，一种非共价有效的泛胶抑制剂，在临床前恶性间皮瘤模型中表现出单药疗效
河马途径调节发育过程中关键细胞过程。在〜10％的人类癌症中，河马途径失调导致YAP/TAZ过度活化，并增加依赖性转录，从而促进肿瘤生长和耐药性 - 通常通过支持药物耐受性持久性生存。在40％的恶性间皮瘤（MM）中，神经纤维瘤病（NF2）基因突变使Merlin蛋白失活，Merlin蛋白是TEAD的上游负调节剂。临床前研究表明NF2突变MM中的高曲线依赖性。我们发现了一系列有效的共价和非共价小分子抑制剂，这些抑制剂占据了te蛋白的棕榈酸盐结合口袋，具有不同的旁系同源物选择性曲线。
CX-2029，一种针对 CD71 的 PROBODY 药物偶联物（...
*CD71 表达通过使用专有抗体进行整体肿瘤染色来定义。**其他肿瘤类型包括腮腺腺样囊性癌 (n=2)；卵巢癌 (n=2)；皮肤黑色素瘤 (n=1)；子宫内膜癌 (n=1)；肝细胞癌 (n=1)；间皮瘤 (n=1)；眼黑色素瘤 (n=1)；腮腺嗜酸细胞癌 (n=1)；胰腺癌 (n=1)；血管周上皮样细胞肿瘤 (n=1)；胸腺瘤/胸腺癌 (n=1)；甲状腺癌 (n=1)。
stearoyl-COA去饱和酶是SMAD4缺陷癌症中的合成致命靶标
与功能基因组学研究结合的大规模DNA测序在表征癌症基因组方面起着关键作用，揭示了缺失事件的重要性，这些事件的重要性通过肿瘤抑制基因的丧失来促进肿瘤生长。诸如癌症基因组图集计划（TCGA）之类的倡议提供了整个人类癌症遗传改变的综合图，表明缺失事件通常延伸到肿瘤抑制基因基因座，从而导致相邻基因的代码。尽管这些乘客事件可能不会赋予肿瘤的直接健身优势，但它们可以创建可以通过治疗剥削的副脆弱性。一个例子是由甲基腺苷磷酸化酶（MTAP）丧失赋予PRMT5抑制作用的附带脆弱性，该基因经常与描述良好的肿瘤抑制基因CDKN2A相关。1-3 MTAP编码蛋白质MTAP，蛋白MTAP是蛋氨酸拯救途径中的临界酶，该过程从多胺合成的副产物中循环蛋氨酸，甲基噻吩腺苷（MTA）。CDKN2A的丧失发生在所有人类癌症中的10-15％中，并且在组织学上的频率更高，例如恶性周围神经鞘肿瘤，胶质母细胞瘤（GBM），间皮瘤，间皮瘤，尿路上皮癌，食管鳞状细胞癌，胰腺癌，胰腺腺瘤腺瘤，<- <- <-
2024 年 6 月 针对医疗需求尚未得到满足的癌症的创新 ADC 治疗方案
即将到来的里程碑、诱人的生命周期机会和不断增长的管道 • 旨在于 2024 年底前启动主要项目的临床研究，招募晚期软组织肉瘤患者 • uPARAP ADC 在 GIST、间皮瘤中的进一步机会；上皮性实体瘤适应症中的基质靶向 • 另外两种一流的 ADC 资产专注于处于早期开发不同阶段的上皮癌 • BD 正在努力进一步扩展高度差异化的 ADC 管道
pold1是细胞周期进展所必需的
摘要。背景/目标：由于缺乏有效的治疗靶标，恶性胸皮瘤（MPM）患者的预后仍然很差。长期暴露于石棉纤维引起的DNA损伤与MPM的发展有关，在编码DNA损伤修复（DDR）相关的分子的基因上发生突变，在MPM患者中经常表达。本研究旨在使用大型公共数据库（例如Cancer Genome Atlas（TCGA）（TCGA）和基因型组织表达项目（GTEX）鉴定MPM中的新型治疗靶标（GTEX）。材料和方法：在TCGA间皮瘤（TCGA-MESO）数据集中，在间皮瘤患者中分析了与DDR相关基因的mRNA表达水平与总生存率（OS）之间的相关性。随后在MPM细胞系中测试了小型干扰RNA（siRNA）对与OS相关的DDR相关基因的抗肿瘤作用。结果：高水平编码DNA聚合酶三角洲1，催化亚基（POLD1）的mRNA与MPM患者的OS降低显着相关（P <0.001，对数秩检验）。此外，靶向POLD1（SIPOLD1）的siRNA在G 1 /S检查点引起细胞周期停滞，并诱导凋亡，涉及MPM细胞系中DNA损伤积累的凋亡。结论：POLD1在MPM细胞中G 1 /S检查点上克服DNA损伤和细胞周期进程中起着至关重要的作用。这些发现表明Pold1可能是MPM中新型的治疗靶标。
基因筛查揭示了 BAP1 缺陷间皮瘤中新的可靶向弱点 Pandey, Gaurav Kumar; Landman, Nick; Neikes, Hannah K.; Hulsman,
Gaurav Kumar Pandey、1,4,6,7 Nick Landman、1,4,7 Hannah K. Neikes、2,4 Danielle Hulsman、1 Cor Lieftink、3 Roderick Beijersbergen、3 Krishna Kalyan Kolluri、5 Sam M. Janes、5 Michiel Vermeulen、2,4 Jitendra Badhai、1,4,8、* 和 Maarten van Lohuizen 1,4,8,9, * 1 荷兰癌症研究所分子遗传学部，Plesmanlaan 121, 1066CX 阿姆斯特丹，荷兰 2 奈梅亨内梅亨大学理学院分子生物学系，奈梅亨，荷兰 3 分子癌发生部，NKI 机器人和筛查中心，荷兰癌症研究所，荷兰阿姆斯特丹 4 Oncode 研究所，乌得勒支，荷兰 5 伦敦大学学院呼吸科肺活体研究中心，伦敦大学学院，雷恩大厦，伦敦，英国 6 现地址：印度瓦拉纳西 221005 贝拿勒斯印度教大学动物学系 7 以下作者贡献相同 8 资深作者 9 主要联系人 *通信地址：j.badhai@nki.nl (JB)，mvlohuizen@nki.nl (MvL) https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100915
2025 年癌症研究学生项目
尽管器官是生命的基本组成部分，但我们仍然不清楚单个器官如何长到合适的大小并保持这种大小。干细胞和祖细胞在不同器官生长中的作用也不清楚，饮食和营养对器官生长的影响也不清楚。为了研究这些问题，我们的项目利用了不同实验系统提供的独特优势，包括果蝇、斑马鱼和类器官培养物。我们还与 VCCC 网络内的临床医生合作，研究器官发生信号网络失调如何导致黑色素瘤、间皮瘤、胶质母细胞瘤和肝细胞癌等癌症。