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NOTCH 和 SOX2 的相互抑制塑造了三阴性乳腺癌中肿瘤细胞的可塑性和治疗逃逸
癌细胞可塑性是三阴性乳腺癌 (TNBC) 化疗和靶向治疗失败的重要原因。治疗诱导的肿瘤细胞可塑性和相关耐药性的分子机制在很大程度上是未知的。使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们研究了用 γ 分泌酶抑制剂 (GSI) 治疗的 NOTCH 驱动的 TNBC 的逃逸机制，并确定 SOX2 是 Notch 抑制耐药性的靶点。我们描述了 Notch 信号和 SOX2 之间的一种新型相互抑制反馈机制。具体而言，Notch 信号通过其 HEY 家族的靶基因抑制 SOX2 表达，而 SOX2 通过与 RBPJ 直接相互作用抑制 Notch 信号。这种机制形成了不同的细胞状态，其中 NOTCH 阳性 TNBC 更像上皮细胞，而 SOX2 表达与上皮-间质转化相关，诱导癌症干细胞特征和 GSI 耐药性。为了抵消单药治疗引起的肿瘤复发，我们分别评估了 GSI-紫杉醇和达沙替尼-紫杉醇联合治疗对 NOTCH 抑制剂敏感和耐药的 TNBC 异种移植的效果。这些独特的预防组合和二线治疗方案依赖于 TNBC 中的 NOTCH1 和 SOX2 表达，能够诱导肿瘤生长控制并减少转移负担。
引用：Ragupathi R、Noushad S (2024) Sacituzumab-Govitecan 对三阴性乳腺癌患者的罕见副作用。医学杂志
引文：Ragupathi R, Noushad S (2024) Sacituzumab-Govitecan 在三阴性乳腺癌患者中的罕见副作用。J Med Case Rep Case Series 5(13):
E2F-1 与 Akt1 之间的潜在相互作用导致 CDDP 诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡
针对 TNBC 的靶向治疗。2 用于治疗 TNBC 的策略之一是铂类化疗药物，例如顺式二氨二氯铂 (CDDP)。3 尽管只有一小部分 TNBC 患者对 CDDP 敏感，但由于化学耐药性导致治疗失败，其抗癌作用有限。4 人们在了解与 TNBC 化疗耐药有关的分子途径方面做出了相当大的努力。我们和其他研究小组已经表明，TNBC 细胞可以通过几种机制对 CDDP 产生耐药性，包括通过切除修复机制修复 DNA 或通过细胞周期促凋亡或抗凋亡蛋白的失调。4-7 靶向失调的细胞凋亡以缓解 TNBC 细胞的持续增殖，从而避免细胞周期进展，是一种克服化疗耐药性的有吸引力的方法。在人类癌症中，在细胞周期和细胞凋亡中发挥重要作用的两种关键蛋白质经常被激活/失调，它们是 E2F-1 和 Akt1。
膜联蛋白 A6 通过与三阴性乳腺癌细胞中的 SNAP23 相互作用调节促炎细胞因子和外泌体的分泌
摘要 促炎细胞因子通过经典途径从分泌囊泡分泌或通过非经典途径从细胞外囊泡 (EV) 分泌，它们共同在三阴性乳腺癌 (TNBC) 进展中发挥关键作用。膜联蛋白 A6 (AnxA6) 是一种 Ca 2+ 依赖性膜结合蛋白，在 TNBC 中与细胞生长和侵袭性有关。AnxA6 与 EV 相关，但它是否影响促炎细胞因子和/或 EV 的分泌仍有待完全阐明。为了评估 AnxA6 是否影响细胞因子和细胞外囊泡的分泌，我们使用细胞因子阵列分析了对照 AnxA6 表达和 AnxA6 下调的 MDA-MB-468 TNBC 细胞澄清培养上清液中的分泌因子。这表明，AnxA6 下调后，单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1/CCL2)、白细胞介素 8 (IL- 8)、dickkopf1 (DKK1)、血细胞反应蛋白-1 (TSP-1) 和骨桥蛋白 (OPN) 的分泌减少。我们还表明，在 AnxA6 下调的细胞中，小 EV 的分泌显著减少，而 AnxA6 的上调促进了治疗的分泌，也与 Rab7、胆固醇和 MCP-1 水平相关的 EV 增加有关。此外，在 AnxA6 表达细胞中，EV 中的胆固醇含量明显高于 AnxA6 下调的细胞，并且在长期拉帕替尼诱导 AnxA6 上调后。从机制上讲，我们证明 MCP-1 和/或 EVs 的分泌依赖于 AnxA6，这需要 AnxA6 易位到细胞膜并与 SNAP23 相互作用。AnxA6 中和抗体大大降低了 AnxA6 低 TNBC 细胞的存活率，但对表达相对高水平蛋白质的 TNBC 细胞的存活率影响甚微。总之，这些数据表明 AnxA6 促进 EVs 和促炎细胞因子的分泌，这可能对 TNBC 进展至关重要。关键词：膜联蛋白 A6、促炎细胞因子、外泌体、细胞外囊泡、SNAP23、分泌、三阴性乳腺癌简介
原创研究 Cefiderocol 在临床实践中治疗革兰氏阴性细菌感染 I 的有效性和安全性
1 美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学系；2 德国科隆大学医学院科隆大学医院衰老相关疾病细胞应激反应科隆卓越集群 (CECAD) 转化研究中心；3 德国科隆大学医学院科隆大学医院医学真菌学卓越中心 (ECMM) 内科第一系；4 德国科隆感染研究中心 (DZIF)，波恩-科隆合作站点；5 美国新泽西州弗洛勒姆帕克盐野义制药公司全球流行病学和真实世界证据；6 美国新泽西州弗洛勒姆帕克盐野义制药公司医学事务部；7 美国新泽西州霍博肯 Genesis Research 高级分析部； 8 美国新泽西州弗洛勒姆帕克 Shionogi 公司真实世界数据与分析中心
![验证EZH2抑制剂在甲状腺甲状腺癌细胞系中的抑制剂效率
儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法
新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生
通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义
替莫唑胺和AZD7762诱导对人神经胶质瘤细胞的协同细胞毒性影响
PARP抑制剂作为酪氨酸激酶依赖性白血病的治疗选择：评论
泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞的有希望的目标](/simg/1/14bf3ab14f6a22ab20047b5898877188f8f3061a.webp)
验证EZH2抑制剂在甲状腺甲状腺癌细胞系中的抑制剂效率 儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法 新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生 通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义 替莫唑胺和AZD7762诱导对人神经胶质瘤细胞的协同细胞毒性影响 PARP抑制剂作为酪氨酸激酶依赖性白血病的治疗选择：评论 泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞的有希望的目标
摘要。背景/目标：甲状腺塑性甲状腺癌（ATC）的预后很差，目前尚无既定治疗方法来改善其结果。我们先前报道说，Zeste同源2（EZH2）的增强子在ATC中高度表达，并且可能是治疗靶标。但是，EZH2对ATC增长的影响目前尚不清楚。材料和方法：我们研究了EZH2抑制剂（DZNEP）对四种ATC细胞系（8305C，KTA1，TTA1和TTA2）的影响。我们对所有ATC细胞系进行了基因面板分析，以识别细胞系之间DZNEP敏感性的差异。为了研究DZNEP对分化恢复的影响，我们评估了使用PCR进行DZNEP处理之前和之后甲状腺分化标记（TDM）的变化。结果：EZH2在所有ATC细胞系中均表示。在所有ATC细胞系中都检测到DZNEP的细胞还原作用，并且在KTA1细胞中最强，然后是TTA2细胞。TTA1和8305C细胞系显示了弱细胞减少作用，具有TP53突变。在任何ATC细胞系中均未观察到TDM的变化。结论：EZH2抑制剂DZNEP对ATC细胞的生长产生了抑制作用
早期三重阴性乳腺癌的管理
45岁的女性在右乳房中触诊了一个肿块。乳房X线照片显示为2.5 cm异常。腋窝中没有淋巴结。超声引导活检显示出三重阴性乳腺癌。患者接受前手术。患有PT2N1（2个淋巴结+）疾病。患有PT2N1（2个淋巴结+）疾病。
小分子 Mcl-1 抑制剂用于三阴性乳腺癌治疗
细胞凋亡是一种进化保守的细胞死亡途径，在维持组织稳态、协调生物体发育和消除受损细胞方面起着至关重要的作用。细胞凋亡失调可能导致恶性肿瘤和神经退行性疾病的发病。抗癌药物通常具有诱导肿瘤细胞凋亡的能力。Bcl-2 蛋白家族由 27 个人类成员组成，是线粒体功能的关键调节器。该家族可分为两个功能组：抗凋亡蛋白（例如 Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1）和促凋亡蛋白（例如 Bad、Bax）。Mcl-1 通过结合促凋亡的 Bcl-2 蛋白发挥其功能，从而阻止细胞凋亡诱导。Mcl-1 的过度表达不仅与肿瘤发生密切相关，而且与对靶向治疗和常规化疗的耐药性有显著关系。抑制或干扰Mcl-1可以有效诱导细胞凋亡。因此，本篇小综述讨论了现有的Mcl-1抑制剂。
三阴性乳腺癌治疗前景的演变
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通过对细胞学阴性脑脊液进行纳米孔测序快速诊断脑淋巴瘤
影响中枢神经系统的血液系统肿瘤，最突出的是侵袭性 B 细胞淋巴瘤，需要快速诊断（通常通过立体定向活检）以启动治疗，从而促使采用非侵入性方式 [6]。在具有挑战性的病例中，脑脊液 (CSF) 的 DNA 甲基化 (DNAmeth) 和拷贝数变异 (CNV) 分析可能满足这一需求。健康和肿瘤细胞，包括中枢神经系统淋巴瘤 [11]，可能会将 DNA 片段脱落到血液和脑脊液中作为无细胞 DNA (cfDNA)。此外，细胞碎片可以形成沉淀 DNA (seDNA)。在几例儿童高级别脑肿瘤中，CSF 含有足够量的肿瘤衍生 cfDNA (cf-tDNA)，可通过基于连接的纳米孔测序进行基于甲基化和 CNV 的肿瘤分类 [ 1 ]，并通过各种方法进行疾病监测 [ 15 ]。目前，这些方法需要费力的样品处理和昂贵的基础设施。在这里，我们已经将我们的快速无监督机器学习 (ML) 方法 [ 9 ] 改编为 CSF，用于对淋巴瘤和其他恶性脑肿瘤（包括转移瘤）进行鉴别诊断的病例。我们在两例 CNS 淋巴瘤病例中展示了它的临床应用。允许第二天将纳米孔测序衍生的甲基化模式与泛癌表观基因组和 CNV 数据进行比较