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APHINITY 试验 5 中，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗双重抗 HER2 阻断治疗早期 HER2 阳性乳腺癌的心脏安全性
1 比利时布鲁塞尔 Jules Bordet 研究所和布鲁塞尔自由大学 (ULB)；2 英国金尤西金克雷格前沿科学公司；3 瑞士巴塞尔 F.Hoffmann-La Roche 有限公司；4 巴西圣保罗 AC Camargo 癌症中心临床肿瘤学系；5 热那亚 IRCCS Ospedale Policlinico San Martino UO 肿瘤医学诊所肿瘤内科系；6 意大利热那亚热那亚大学医学院内科和医学科学系 (DiMI)；7 布鲁塞尔国际乳腺组织；8 比利时列日 CHU 和列日大学；9 爱尔兰都柏林圣文森特大学医院爱尔兰癌症试验中心；10 美国波士顿 Dana-Farber 癌症研究所； 11 巴西里约热内卢 INCA 国家癌症研究所；12 德国新伊森堡德国乳腺研究组；13 德克萨斯大学休斯顿 MD 安德森癌症中心；14 美国达勒姆杜克大学杜克癌症研究所；15 英国泰恩河畔纽卡斯尔弗里曼医院心脏病学系；16 瑞士伯尔尼大学医院心脏病学系、心脏肿瘤学系
BRD4 抑制会损害 DNA 错配修复，诱导错配修复突变特征，并导致 MMR 功能正常的肿瘤对免疫检查点阻断的治疗脆弱性
摘要 背景 错配修复缺陷 (dMMR) 是免疫检查点阻断 (ICB) 反应的一个公认的生物标志物。将 MMR 熟练 (pMMR) 转化为 dMMR 表型以使肿瘤对 ICB 敏感的策略受到高度追捧。含溴结构域 4 (BRD4) 抑制和 ICB 的结合提供了有希望的抗肿瘤作用。然而，其潜在机制仍然未知。在这里，我们发现 BRD4 抑制会在癌症中诱导持续的 dMMR 表型。方法我们通过对癌症基因组图谱和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据进行生物信息学分析以及对卵巢癌标本的免疫组织化学 (IHC) 评分进行统计分析，证实了 BRD4 与错配修复 (MMR) 之间的相关性。通过定量逆转录 PCR、蛋白质印迹和 IHC 测量 MMR 基因 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。通过全外显子组测序、RNA 测序、MMR 检测和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因突变检测确认 MMR 状态。在体内和体外诱导 BRD4i AZD5153 耐药模型。通过细胞系之间的染色质免疫沉淀和来自 Cistrome 数据浏览器的数据研究了 BRD4 对 MMR 基因转录的影响。在体内证明了对 ICB 的治疗反应。通过流式细胞术测量了肿瘤免疫微环境标志物，例如 CD4、CD8、TIM-3、FOXP3。结果我们在转录和翻译方面确定了 BRD4 和 MMR 基因之间的正相关性。此外，BRD4 转录抑制会降低 MMR 基因表达，导致 dMMR 状态和突变负荷升高。此外，长期暴露于 AZD5153 可在体内和体外促进持久的 dMMR 特征，增强肿瘤的免疫原性，并且尽管获得了耐药性，但仍增加了对 α - 程序性死亡配体-1 疗法的敏感性。
性别表达激素：雌激素 +雄激素阻断
不是永久性的（可逆的变化）：如果停止雌二醇和/或雄激素阻滞剂，则可能需要几周或几个月才能让人体恢复到基线，然后再开始激素治疗•肌肉质量损失并降低强度，尤其是在上半身。•新陈代谢和体重增加减少。如果体重增加，则脂肪将倾向于将其定位或重新分布，通常更通常在臀部，臀部和大腿中。•皮肤可能变得更柔软，干燥，现有痤疮可能会减少。•面部和身体头发会变得更柔软，更轻，生长更慢，但不会消失。•庙宇的脱发，头部/顶部（雄激素性脱发）可能会放慢或停止，但头发通常不会再生。•可能会发生情绪或思维的变化；有些人可能会感到情绪反应增加，而另一些人可能会感到更加平衡或更少的情感。•性欲可能会减少。这可以从非常轻微的变化到更明显的减少。•勃起强度降低或无法勃起。射精可能会变得更薄，水状，并且会少。随着时间的流逝，射精可能完全消失。雌激素疗法和睾丸激素降低的可能的生育能力•可能失去生育能力；一段时间以来，您可能无法让某人怀孕。这可能需要多长时间。即使您停止服用雌激素，生育力也可能不会回来。难以预测这是否变为永久性。有些人在开始雌激素之前选择要储存精子。•雌激素疗法不是节育的方法。无法预测一个人何时或何时或是否在服用雌激素时会变得不育（无法怀孕）。其他避孕方法将是必要的（避孕套，口服避孕药等）如果您正在从事可能导致怀孕的性行为，以防止怀孕。
新闻稿立即发布 杜克-新加坡国立大学和 NHCS 科学家在世界上首次再生患病肾脏 阻断免疫调节因子
新闻稿 立即发布 杜克-新加坡国立大学和 NHCS 的科学家在世界上首次再生患病肾脏 一项临床前研究表明，阻断免疫调节蛋白可逆转急性和慢性肾脏疾病造成的损害。 新加坡，2023 年 2 月 1 日——杜克-新加坡国立大学医学院、新加坡国家心脏中心 (NHCS) 和德国同事的科学家在世界上首次证明，再生疗法恢复受损肾功能可能很快就能成为可能。在《自然通讯》报道的一项临床前研究中，研究小组发现，阻断一种名为白细胞介素 11 (IL-11) 的破坏性和疤痕调节蛋白可以使受损的肾细胞再生，恢复因疾病和急性损伤导致的受损肾功能。 “肾衰竭是一种全球流行病，估计有 2530 万人患有肾功能障碍，”杜克-新加坡国立大学心血管和代谢紊乱 (CVMD) 特色研究项目的分子生物学家助理教授 Anissa Widjaja 说道。“再说回新加坡，糖尿病引起肾衰竭的发病率居世界第一，肾衰竭患病率居世界第四。慢性肾病对死亡率的贡献正在迅速增加，这表明目前的治疗方法存在缺陷。”为了寻找恢复肾脏再生受损细胞能力的方法，Widjaja 助理教授与新加坡保健集团杜克-新加坡国立大学学术医学中心和 CVMD 项目的陈江和基金会心血管医学教授、NHCS 心脏病学系临床科学家和高级顾问 Stuart Cook 教授，以及世界领先的肾病学家杜克-新加坡国立大学院长 Thomas Coffman 教授展开合作。他们与德国的科学家合作，研究 IL-11 在急性和慢性肾脏疾病中的作用，IL-11 已知会引发肝脏、肺和心脏等其他器官的瘢痕形成。他们的研究结果表明，这种蛋白质会引发一系列分子过程，以应对肾脏损伤，从而导致炎症、纤维化（瘢痕形成）和功能丧失。他们还发现，在这种情况下，用中和抗体抑制 IL-11 可以预防甚至逆转肾脏损伤。“我们发现 IL-11 会损害肾脏功能，并引发慢性肾脏疾病的发展，”库克教授说。“我们还表明，抗 IL-11 疗法可以治疗肾衰竭、逆转已形成的慢性肾脏疾病，并通过促进小鼠的再生来恢复肾脏功能，同时长期使用也是安全的。”更具体地说，研究人员表明，肾小管细胞（排列在肾脏内部的细管内）会因肾脏损伤而释放 IL-11。这会启动一个信号级联，最终导致一种名为蜗牛家族转录阻遏物 1 (SNAI1) 的基因表达增加，从而阻止细胞生长并导致肾功能障碍。在人类糖尿病肾病的临床前模型中，通过施用与 IL-11 结合的抗体来关闭该过程，导致肾小管细胞增殖并逆转
利用重新利用的药物靶向 RNA G-四链体可阻断 SARS-CoV-2 进入
1 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、国家老年医学临床研究中心、生物治疗协同创新中心内分泌代谢科，四川省成都，2 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、肺部与危重症医学科，四川省成都，3 四川大学华西医院胃肠外科，四川省成都，4 四川大学华西医院肺部与危重症医学科，四川省成都，5 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、泌尿外科研究所（泌尿外科重建实验室），四川省成都
对全脑照射患者使用不同能量光子束和 MLC 阻断技术来增加头皮保护的剂量评估
简介全脑放射治疗 (WBRT) 是治疗脑转移瘤最有效的方法之一。全脑放射治疗通常采用 3D 适形计划，右侧和左侧光束排列，使用 6 兆伏 (MV) 光束能量。与高能光子束相比，低能光子束在表面水平分布的剂量更大。使用高能光子束 (15 MV) 治疗 WBRT 患者可以减少头皮剂量并提高患者的整体生活质量 (QOL)。方法该研究是对 10 名随机选择的全脑放射治疗患者的回顾性剂量分析。每位患者都有四个计划来比较 6 MV 与 15 MV 光子能量以及头皮保留技术与开放场技术。由于缺乏 IRB 批准，关键结构和头皮的剂量由首席研究员制作和分析。使用 IBM-SPSS Statistics 软件进行配对 t 检验，以检验组均值之间的显著性。结果结果表明，与 6 MV 计划和开放场技术计划相比，15 MV 计划和头皮保留计划的头皮剂量水平具有统计学意义的降低。与 6 MV 计划和头皮保留技术计划相比，15 MV 计划和开放场技术计划对大脑的剂量覆盖率更高。与 15 MV 相比，6 MV 对晶状体和视神经的剂量具有统计学意义的降低，而与 6 MV 相比，15 Mv 对腮腺的剂量具有统计学意义的降低。与开放场技术相比，头皮保留技术计划对晶状体和腮腺的剂量具有统计学意义的降低。结论通过使用头皮保留技术和/或使用更高能量的光子束（15 MV），可以显著减少头皮剂量，同时保持对大脑的足够覆盖。计划之间的关键结构剂量在临床上并不显著，并保持在其分配的公差范围内。未来的研究应该检查由于头皮剂量减少而导致的临床脱发和脱发的总体质量。
主题：升级后的 ArmyIgnitED 中学费援助 (TA) 阻止者/阻断者和历史 TA 请求的士兵指导
c. 收到通知称其因未完成的 TA 成绩（课程结束时间超过 180 天）而获得补偿的士兵应在 ArmyIgnitED 中验证所补偿的成绩是否正确。如果成绩不正确，他们应向其教育中心提供成绩单（官方或非官方）或成绩报告以更新系统。士兵将在通知日期起 30 天内选择补偿计划或更新成绩。30 天后，如果士兵尚未更新成绩或选择付款计划，则将启动全额一次性付款补偿。
印鼠客蚤唾液腺中的 FS48 通过阻断电压门控 K + 通道对 NCI-H460 细胞产生体外抗癌作用
电压门控钾通道在多种癌细胞（包括肺癌细胞）的细胞过程中发挥作用。我们前期鉴定并报道了一种来自印鼠客蚤唾液蛋白FS48，在HEK 293T细胞中检测时，其对K v 1.1-1.3通道表现出抑制活性。但FS48是否对表达K v 通道的癌细胞有抑制作用尚不清楚。本研究旨在通过膜片钳、MTT、划痕愈合、transwell、明胶酶谱、qRT-PCR和WB检测方法揭示FS48对K v 通道和NCI-H460人肺癌细胞的影响。结果表明，FS48虽然不能抑制NCI-H460细胞的增殖，但能以剂量依赖性方式有效抑制K v 电流、迁移和侵袭。此外，发现K v 1.1和K v 1.3 mRNA和蛋白质的表达显著降低。最后，FS48降低了MMP-9的mRNA水平，同时增加了TIMP-1的mRNA水平。本研究首次揭示了吸血节肢动物唾液衍生蛋白可以通过K v 通道抑制肿瘤细胞的生理活动。此外，FS48可以作为针对表达K v 通道的肿瘤细胞的靶向化合物。
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。
具有高功率阻断器的共享频谱中非线性接收器的人工智能驱动解调器
摘要 — 研究表明，通信系统和接收器受到高功率相邻信道信号（称为阻塞器）的影响，这些信号会使射频 (RF) 前端进入非线性操作。由于物联网 (IoT) 等简单系统将与复杂的通信收发器、雷达和其他频谱消费者共存，因此需要采用简单但自适应的 RF 非线性解决方案来保护这些系统。因此，本文提出了一种灵活的数据驱动方法，该方法使用简单的人工神经网络 (ANN) 来帮助消除解调过程中的三阶互调失真 (IMD)。我们引入并数值评估了两个人工智能 (AI) 增强型接收器——ANN 作为 IMD 消除器和 ANN 作为解调器。我们的结果表明，简单的 ANN 结构可以显著改善具有强阻塞器的非线性接收器的误码率 (BER) 性能，并且 ANN 架构和配置主要取决于 RF 前端特性，例如三阶截取点 (IP3)。因此，我们建议接收器具有硬件标签和随时间监控这些标签的方法，以便可以有效地定制 AI 和软件无线电处理堆栈并自动更新以应对不断变化的操作条件。索引术语 —AI、ANN、IMD、IP3、频谱共享。