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药物基因组学和表观基因组学方法解开肿瘤学中 IL-10 阻断之谜
在许多恶性肿瘤中，宿主免疫系统状态仍是一个未解之谜。癌细胞的免疫功能低下状态或智能免疫监视策略是癌症侵袭和转移的主要原因。仔细观察肿瘤免疫微环境，可以发现浸润免疫细胞和癌细胞之间存在复杂的网络和串扰，这些网络和串扰由细胞因子、趋化因子、外泌体介质和脱落配体介导。白细胞介素等细胞因子可以影响肿瘤微环境 (TME) 的所有成分，从而根据其分泌来源促进或抑制肿瘤侵袭。白细胞介素 10 (IL-10) 是一种互锁细胞因子，与多种类型的恶性肿瘤有关，并被证明具有矛盾的作用。IL-10 对 TME 内的细胞和非细胞成分具有多种功能。在本综述中，作者阐明了 IL-10 在几种恶性肿瘤 TME 中的调节作用。此外，作者还介绍并讨论了调节 IL-10 的详细表观基因组学和药物基因组学方法。
新的 RAF 导向方法可克服当前临床限制并阻断 RAS/RAF 节点
RAS – RAF – MEK – ERK 通路突变是癌症和 RASo 病中常见的突变，尽管 RAS 致癌基因激活单独影响 19% 的患者并导致每年约 340 万新病例，但级联下游效应物中不太常见的突变也与癌症病因有关。RAS 蛋白通过促进 RAF 激酶的二聚化来启动信号级联，RAF 激酶也可以充当致癌蛋白：BRAF V600E 是最常见的致癌驱动因子，在 8% 的所有恶性肿瘤中发生突变。该领域的研究导致了针对 BRAFV600 样突变（I 类）的药物的开发，这些药物目前已在临床上使用，但会导致通路的矛盾激活和耐药性发展。此外，它们对非 BRAFV600E 恶性肿瘤无效，这些恶性肿瘤会二聚化，并且可能不依赖 RTK/RAS，也可能依赖 RTK/RAS（分别为 II 类和 III 类），目前仍缺乏有效的治疗方法。本综述讨论了抗 RAF 疗法的最新进展，包括悖论破坏剂、二聚体抑制剂、免疫疗法和其他新方法，批判性地评估了它们在克服治疗局限性方面的功效，以及它们在阻断 RAS 通路方面的推定作用。
阻断6-磷酸葡萄糖脱氢酶的阻塞可诱导免疫原性死亡，并加速免疫疗法
摘要背景氟达拉滨与环磷酰胺（FC）是CAR T细胞疗法（CAR T）的标准淋巴结治疗方案。尽管缺乏临床安全性和功效数据，但2022年的全国氟达拉滨短缺需要探索替代方案，许多中心采用单药Bendamustine作为淋巴结膜。为了填补文献中的这一空白，我们评估了苯达莫司汀作为淋巴结蛋白的安全性，功效和扩张动力学，然后在接受Axicabtagene Cileleucel（AXI-CEL）治疗之前。方法研究了由AXI-CEL治疗的连续复发或难治性大的B细胞淋巴瘤，并在斯坦福大学采用均匀的毒性管理计划进行了治疗。27例患者接受了弯曲霉的替代淋巴结伸，而57例接受了FC。结果最佳完整响应率相似（FC为73.7％，Bendamustine为74％，P = 0.28），12个月无进展生存期或总体存活率估计值没有显着差异（分别为p = 0.17和p = 0.62）。在这两个队列中，高级细胞因子释放综合征和免疫效应物细胞相关的神经毒性综合征的频率相似。Bendamustine队列的血液毒性比例较低，用于中性粒细胞热的抗生素使用。与FC队列相比，通过定量评估细胞免疫，通过定量评估细胞免疫来衡量的免疫重建。CAR t扩展通过峰值扩展和曲线下的面积测量，在队列之间是可比的。结论Bendamustine是对早期血液学毒性和有利的免疫重建的AXI-CEL的安全有效的替代淋巴结调节。
CaMKII 抑制使膜超极化，并通过关闭肠道平滑肌中的 Cl− 电导来阻断氮能 IJP
He XD, Goyal RK。CaMKII 抑制使膜超极化并通过关闭肠道平滑肌中的 Cl 电导来阻断氮能 IJP。Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 303：G240–G246，2012 年。首次发表于 2012 年 4 月 26 日；doi：10.1152/ajpgi.00102.2012。— 氮能“慢”抑制连接电位 (sIJP) 的离子基础尚未完全了解。本研究的目的是确定钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 依赖性离子电导在肠道平滑肌神经肌肉接头处氮能神经传递中的性质和作用。研究在豚鼠回肠中进行。使用改良的 Tomita 浴技术在同一细胞中诱导被动超极化电紧张电位 (ETP) 和因 sIJP 或药物治疗引起的膜电位变化。使用尖锐微电极在同一平滑肌细胞中记录膜电位和 ETP 的变化。在非肾上腺素能、非胆碱能条件下通过电场刺激以及嘌呤能 IJP 的化学阻滞引发氮能 IJP。超极化过程中 ETP 的改变反映了平滑肌中的主动电导变化。氮能 IJP 与膜电导降低有关。CAMKII 抑制剂 KN93（而非 KN92）、Cl 通道阻滞剂尼氟酸 (NFA) 和 K ATP 通道开放剂 cromakalim 使膜超极化。但是，KN93 和 NFA 与膜电导降低有关，而 cromakalim 与膜电导增加有关。在 NFA 诱导的最大超极化之后，未观察到与 KN93 或 sIJP 相关的超极化，表明 Cl 通道信号传导饱和阻断。这些研究表明，抑制 CaMKII 依赖性 Cl 传导可介导氮能 sIJP，从而导致 Cl 传导最大程度关闭。
血管紧张素受体阻滞剂攻击装甲和冷肿瘤并增强免疫检查点阻断
摘要 背景 免疫检查点阻断（ICB）取得了令人瞩目的成就，但新发现的装甲肿瘤和冷性肿瘤无法对ICB疗法作出反应。伴随药物的高患病率对免疫治疗反应有很大影响，但对装甲肿瘤和冷性肿瘤治疗结果的临床影响仍不清楚。 方法 本研究利用大规模转录组学数据集，研究血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的靶点血管紧张素Ⅱ受体1（AGTR1）的表达和潜在生物学功能。接下来，通过一系列体外和体内试验确定ARB在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的作用。此外，通过多中心队列和荟萃分析评估了ARB对ICB治疗的临床影响。 结果 AGTR1在装甲肿瘤和冷性肿瘤中过表达，并且与ICB治疗反应不佳有关。 AGTR1 抑制剂 ARB 仅抑制 AGTR1 高表达的肿瘤细胞的侵袭性，而此类肿瘤细胞只占很小的比例。进一步分析发现，AGTR1 在癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中始终高表达，ARB 通过抑制 RhoA-YAP 轴抑制 CAF 中的 I 型胶原表达。此外，ARB 还可以在体内将装甲和冷肿瘤的表型显著逆转为软和热肿瘤，从而提高对 ICB 治疗的反应性。此外，我们的内部队列和荟萃分析进一步支持了 ARB 可以显著增强 ICB 疗效的观点。结论总体而言，我们将 AGTR1 确定为装甲和冷肿瘤的新靶点，并证明了 ICB 与 ARB 联合使用可提高治疗效果。这些发现可以为如何治疗难治性装甲和冷肿瘤患者提供新的临床见解。
C URRENT O PINION 用于阻断和锁定功能性固化策略的新型潜伏期促进剂
联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 可减少 HIV-1 的复制，但 HIV-1 原病毒仍在潜伏病毒库中存活 [1]。潜伏病毒库是一群免疫细胞，其中含有整合的 HIV-1 原病毒，该原病毒不进行病毒复制，因此可以躲避免疫系统的侦测。然而，潜伏病毒库仍具有复制能力，因此中断治疗会导致病毒反弹，从而必须终生坚持 cART 治疗。药物疲劳、副作用、高昂的治疗费用、耐药菌株的出现和耻辱感仍然与 HIV-1 感染有关 [2]。此外，艾滋病毒感染者 (PLWH) 会因慢性炎症而早衰 [3]。这强调了继续努力治愈 HIV-1 感染的重要性。要治愈 HIV-1 感染，需要根除或永久抑制潜伏病毒库。目前，有多种策略正在研究，以消除潜伏病毒库，例如嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法 [4] 和基因编辑策略 [5–8]。然而，休克和杀伤策略可能是研究最多的
利用重新利用的药物靶向 RNA G-四链体可阻断 SARS-CoV-2 进入
1 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、国家老年医学临床研究中心、生物治疗协同创新中心内分泌代谢科，四川省成都，2 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、肺部与危重症医学科，四川省成都，3 四川大学华西医院胃肠外科，四川省成都，4 四川大学华西医院肺部与危重症医学科，四川省成都，5 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、泌尿外科研究所（泌尿外科重建实验室），四川省成都
主题：升级后的 ArmyIgnitED 中学费援助 (TA) 阻止者/阻断者和历史 TA 请求的士兵指导
c. 收到通知称其因未完成的 TA 成绩（课程结束时间超过 180 天）而获得补偿的士兵应在 ArmyIgnitED 中验证所补偿的成绩是否正确。如果成绩不正确，他们应向其教育中心提供成绩单（官方或非官方）或成绩报告以更新系统。士兵将在通知日期起 30 天内选择补偿计划或更新成绩。30 天后，如果士兵尚未更新成绩或选择付款计划，则将启动全额一次性付款补偿。
靶向 CD96 可通过增强宫颈癌中的 CD8+ TIL 功能来克服 PD-1 阻断耐药性
摘要 背景 复发性和晚期宫颈癌 (CC) 的预后仍然很差，因此需要新型疗法来治疗。尽管针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 通路的疗法已被批准用于治疗 CC，但很大一部分患者表现出先天性耐药性。联合使用检查点抑制剂可以增强其疗效。方法 从 CC 患者获取血液样本、肿瘤标本和瘤周 (PT) 组织。通过流式细胞术分析 CC 标本中 CD8+ T 细胞的抑制性受体表达和表型分析。通过免疫组织化学和免疫荧光测量肿瘤细胞表达的 CD96 配体。通过基于 CC 标本单细胞培养的离体治疗试验评估对派姆单抗的敏感性。使用离体治疗试验和人乳头瘤病毒阳性 TC-1 异种移植小鼠模型在体内探索 PD-1 和/或 CD96 阻断的疗效。结果我们发现对 PD-1 阻断不敏感的 CC 患者的 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上 CD96 表达升高。这些表达 CD96 的 CD8+ TIL 通常共表达 PD-1。来自 scRNA-seq 数据的 CD96+CD8+/CD96−CD8+ T 细胞基因特征的比例与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌患者的不良生存率显着相关。与血液和 PT 组织相比，与 CD96 竞争的共刺激受体 CD226 在肿瘤中下调。CD96 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 在肿瘤内 CD8+ T 细胞上上调。CD226/CD96/TIGIT 信号配体在 CC 肿瘤组织中广泛表达。表型分析显示，PD-1+CD96+CD8+ TIL 表现出终末衰竭效应表型，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白受体 3 (TIM-3) 和颗粒酶 B (GZMB) 水平高，促炎细胞因子和细胞毒性分子水平极低。PD-1+CD96 细胞表现出前体衰竭表型，TCF-1 阳性。PD-1 阻断后，CD8+ TIL 进一步上调 CD96。CD96 阻断治疗显著增强了 PD-1 阻断，从而抑制肿瘤生长，并改善小鼠和 CC 标本模型中 CD8+ TIL 的功能。
将类似Toll样受体激动剂与免疫检查点阻断相结合会影响抗肿瘤疫苗功效
抽象背景T细胞检查点受体在激活T细胞时会表达，并且这些受体的表达或信号的调节可以改变T细胞的功能及其抗肿瘤功效。我们以前发现，用同源抗原激活的T细胞在PD-1的表达中增加了，并且在存在多个Toll-lik-Hodyor（TLR）激动剂的情况下会减弱这一点，尤其是TLR3 Plus TLR9。在当前报告中，我们试图研究将TLR激动剂与免疫检查点封锁相结合是否可以进一步增加鼠类肿瘤模型中疫苗介导的T细胞抗肿瘤免疫。方法TLR激动剂（TLR3 Plus TLR9）和免疫检查点抑制剂（靶向PD-1，CTLA-4，LAG-3，TIM-3或VISTA的抗体）与疫苗或疫苗激活的CD8+T细胞一起递送，并与e.g7-ova或myc-cap-cap tumor-tmore-tmore-ciace一起递送。肿瘤的生长，然后通过流式细胞仪收集和分析。结果与TLR激动剂和αCTLA-4共同施用的siinfekl肽疫苗的含有siinfekl肽疫苗的免疫相比，与单独使用TLR激动剂或单独使用αCTLA-4免疫相比，抗肿瘤功效更大。相反，当疫苗和TLR激动剂与αPd-1。TLR激动剂抑制了调节性T细胞（TREG）的PD-1表达，并激活了该人群。含有肿瘤小鼠中Treg的耗尽，即使在存在αPD-1的情况下，这种联合疗法也会引起这种联合疗法的抗肿瘤功效。将疫苗接种与TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3结合使用，与与αIM-3或αVista的组合相比，抗肿瘤具有更大的抗肿瘤。结论TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3的组合可以进一步提高癌症疫苗的疗效，当将αPD-1与TLR3和TLR9和TLR9激动剂组合时，由于Tregs激活Tregs，未观察到使用αPD-1的效果。这些数据表明，TLR激动剂和免疫检查点阻滞的最佳组合可能会提高人类抗癌疫苗的疗效。