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阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗既往接受过治疗的晚期胆道癌患者的疗效和安全性：一项前瞻性临床研究
胆道癌 (BTC) 是一组源自胆道系统内壁上皮细胞的异质性癌症，通常分为肝内、肝外胆管癌 (ICC、ECC) 和胆囊癌 (GBC) (1)。尽管 BTC 传统上被认为是罕见的恶性肿瘤，但它是第二常见的原发性肝脏肿瘤，约占所有肝胆恶性肿瘤的 10%-15% (2)。与其他胃肠道肿瘤一样，具有阴性切缘的根治性手术是唯一可能治愈的疗法。然而，大约 60%-70% 的患者在诊断时已为晚期，无法进行手术切除 (3)。此外，晚期 BTC 患者的治疗方案极其稀缺，疗效有限。仅有少数化疗方案（包括吉西他滨加顺铂或其他铂衍生物）被批准作为一线治疗，且疗效一般，而且二线及以后的治疗没有统一的标准方案（4、5）。鉴于这些因素，需要有效的治疗方法来填补目前BTC治疗方法的空白，延长患者的生存期（6）。程序性细胞死亡蛋白1或配体1（PD-1/L1）阻断剂是相对较新的治疗方法，已在多种肿瘤中进行了测试，并发现具有强大、持久的抗肿瘤活性。然而，由于肿瘤微环境复杂，PD-1/L1抑制剂单药治疗胃肠道恶性肿瘤的疗效并不理想，例如，肿瘤结构周围和渗透的大量纤维化基质会阻碍肿瘤的清除。
翻译 GWAS 识别的心律基因座和……
一项全基因组关联研究 (GWAS) 的荟萃分析确定了八个与心率变异性 (HRV) 相关的基因座，但这些基因座中的候选基因仍未得到表征。我们开发了基于图像和 CRISPR/Cas9 的流程，系统地表征活斑马鱼胚胎中 HRV 的候选基因。在转基因表达平滑肌细胞 GFP 的斑马鱼 (Tg[ acta2:GFP ]) 的卵子中同时靶向六个人类候选基因的九个斑马鱼直系同源物，以使跳动的心脏可视化。在受精后 2 天和 5 天，对 381 个活的完整斑马鱼胚胎中的心房跳动进行 30 秒重复记录的自动分析突出显示了影响 HRV 的基因（ hcn4 和 si:dkey-65j6.2 [KIAA1755] ）；心率（ rgs6 和 hcn4 ）；以及窦房停顿和骤停风险（ hcn4 ）。暴露于 10 或 25 µM 伊伐布雷定（HCN 的开放通道阻断剂）24 小时后，在受精后 5 天，剂量依赖性地导致 HRV 升高和心率降低。因此，我们的筛选证实了已确定的心率和节律基因（RGS6 和 HCN4）的作用；表明伊伐布雷定可以降低斑马鱼胚胎的心率并增加 HRV，就像在人类中一样；并突出了一个在 HRV 中发挥作用的新基因（KIAA1755）。
CD8+ T 细胞通过 CD8 靶向 IL- 选择性激活...
1. Loschinski R 等人。IL-21 以脂肪酸氧化依赖性方式调节 T 细胞的记忆和耗竭表型。Oncotarget (2018)。2. Sutherland APR 等人。IL-21 通过转录因子 T-bet 促进 CD8+ CTL 活性。J. Immunol (2013)。3. Deng S 等人。通过增殖 PD-1intTim-3–CD8+ T 细胞，利用 IL-21 靶向肿瘤重塑肿瘤微环境。JCI Insight (2020)。4. Li Y 等人。将 IL-21 靶向肿瘤反应性 T 细胞可增强记忆性 T 细胞反应和抗 PD-1 抗体疗法。Nat Comm (2021)。5. Xin G. 等人。 IL-21 诱导的 BATF 在维持 CD8-T 细胞介导的慢性病毒控制中起着关键作用。Cell Rep（2015 年）。6. Brandt K 等人。白细胞介素-21 抑制树突状细胞活化和成熟。Blood（2003 年）。7. Petrella TM 等人。白细胞介素-21 对转移性黑色素瘤患者有活性：一项 II 期研究。J Clin Oncol（2012 年）。8. Grunwald V 等人。重组人白细胞介素-21（rIL-21）联合舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌（RCC）患者的 I 期研究。Acta Oncol（2011 年）。9. Lewis KE 等人。白细胞介素-21 联合 PD-1 或 CTLA-4 阻断剂可增强小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤免疫力。肿瘤免疫学（2018）。
针对 PD-1/PD-L-1 免疫检查点抑制进行癌症免疫治疗：成功与挑战
程序性死亡受体 1 (PD-1) 充当 T 细胞制动器，其与配体 1 (PD-L-1) 的相互作用会干扰 T 细胞受体的信号转导。这导致肿瘤微环境中 T 细胞存活、增殖和活性受到抑制，从而导致抗癌免疫力受损。PD-1/PD-L-1 相互作用阻断在各种癌症免疫疗法中表现出显著的临床成功。迄今为止，大多数获准用于临床的 PD-1/PD-L-1 阻断剂都是单克隆抗体 (mAb)；然而，由于部分患者的临床反应不佳，它们的治疗用途受到限制。mAb 还表现出肿瘤渗透性低、生产成本高以及免疫相关副作用的发生率。这强烈表明了开发新型抑制剂作为癌症免疫治疗剂的重要性。最近，直接阻断 PD-1/PD-L-1 轴的小分子抑制剂 (SMI) 的进展引起了参与癌症研究的科学界的关注。SMI 比 mAb 具有某些优势，包括半衰期更长、成本低、细胞渗透性更强以及可以口服。目前，有几种 SMI 正在开发中，作为癌症免疫疗法的潜在疗法。为了开发新的 SMI，人们探索了各种各样的结构支架，并取得了优异的成果；联苯基支架研究最多。在这篇综述中，我们分析了针对 PD-1/PD-L-1 轴用于癌症治疗的 mAb 和 SMI 的开发。总之，本综述深入探讨了与 mAb 使用相关的问题，并详细讨论了 SMI 的发展和现状。本文可为药物化学家提供关于 PD-1/PD-L-1 相互作用抑制所需的潜在结构支架的全面指南。
VEGF/ 的分子机制和未来影响...
血管生成是指从现有血管中长出新血管，这是实体肿瘤已知的六种机制之一，用于募集其起始、生长和转移扩散所需的血管。肿瘤内的血管网络促进营养物质、氧气和免疫细胞的运输，并受促血管生成和抗血管生成因子的调节。近四十年前，血管内皮生长因子 (VEGF) 被确定为促进血管通透性和血管生成的关键因子，随后又发现了 VEGF 家族配体及其受体 (VEGFR)。从那时起，十几种针对 VEGF/VEGFR 通路的药物已被批准用于治疗约 20 种实体肿瘤类型，通常与其他疗法联合使用。这些药物最初旨在饿死肿瘤，在临床前和临床研究中，它们会暂时“正常化”肿瘤血管，而在临床上，响应这些药物而增加的肿瘤血液灌注或氧合与改善的结果有关。尽管如此，对于大多数肿瘤类型来说，生存获益并不大，目前在常规临床应用中没有生物标记物可用于确定哪些患者最有可能从治疗中受益。然而，这些药物能够将免疫抑制性肿瘤微环境重新编程为免疫刺激性环境，这重新引起了人们的兴趣，并导致 FDA 在过去 3 年内批准了 7 种不同的 VEGF/VEGFR 通路抑制剂与免疫检查点阻断剂组合用于治疗多种实体肿瘤。在这篇综述中，我们讨论了我们对阻断 VEGF/VEGFR 的反应和抵抗机制的理解，以及开发更有效治疗方法的潜在策略。
超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展*
免疫检查点分子阻断剂 （ immune checkpoint blockade ， ICB ） 是肿瘤免疫治疗的有效策略之一 ， 其中靶向程序 性死亡受体 -1 （ programmed death receptor-1 ， PD-1 ） / 程 序性死亡配体 -1 （ programmed death-ligand 1 ， PD-L1 ） 的单克隆抗体主要在 TME 中发挥调节免疫细胞功能 的作用。 CD8 + T 细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的 免疫效应细胞群 ， 其浸润到 TME 的密度是影响免疫 检查点阻断治疗结果的预测指标 [ 18 ] 。研究表明 ， PD- 1/PD-L1 检查点抑制剂与化疗药物联合使用是治疗晚 期非小细胞肺癌的有效方法 ， 然而其在肝癌 、 前列腺 癌等实体肿瘤中效果并不理想 [ 19 ] 。为了增强 PD-L1 抗体免疫治疗疗效 ， Li 等 [ 20 ] 开发了一种偶联抗 PD- L1 单克隆抗体和负载多西紫杉醇 （ docetaxel ， DTX ） 多 功能微泡系统 ， 联合超声空化效应增加肿瘤细胞的凋 亡率和 G2-M 阻滞率 ， 还可以通过促进 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞的增殖 、 降低细胞因子 VEGF 和 TGF-β 的水平来增强抗肿瘤作用。为了提高 PD-L1 抗体在 肝癌中的治疗效果 ， Liu 等 [ 21 ] 设计了一种携带 PD-L1 抗体和二氢卟吩 e6 （ chlorin e6 ， Ce6 ） 的靶向纳米药物 递送系统 ， 该类靶向纳泡可通过 PD-L1 抗体主动靶向 作用 ， 促进 Ce6 在肿瘤部位的聚集与释放 ， 并通过超 声介导 Ce6 声敏效应促进肿瘤细胞凋亡 、 诱导肿瘤细 胞发生免疫原性死亡 ， 同时通过 PD-L1 抗体对 PD- 1/PD-L1 信号通路的阻断促进 CD8 + T 在肿瘤组织中 浸润 ， 两者协同发挥抗肿瘤免疫反应。为了增强肿瘤 内部免疫细胞渗透 ， Wang 等 [ 22 ] 提出一种将 PD-L1 靶 向的 IL-15 mRNA 纳米疗法和 UTMD 结合的治疗策 略 ， 通过声孔效应特异性地将 IL-15mRNA 转染到肿 瘤细胞中 ， 激活 IL-15 相关的免疫效应细胞 ， 同时阻 断 PD-1/PD-L1 通路 、 诱导免疫原性死亡进而启动强 大的全身免疫反应。 3.3 超声联合载药微泡调节 TME 免疫抑制状态
胶质瘤中的靶向免疫检查点调节
摘要 针对抑制性检查点分子的免疫调节疗法彻底改变了实体肿瘤恶性肿瘤的治疗。人们对全身使用免疫检查点抑制剂是否会影响原发性脑肿瘤的担忧得到了解答，因为在患有高突变神经胶质瘤的儿科患者中观察到了明确的反应。尽管胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的初步临床结果令人失望，但最近发表的结果表明，使用新辅助程序性细胞死亡蛋白 1 阻断剂治疗的复发性 GBM 患者可能具有生存获益。虽然这些发现需要在后续研究中进行验证，但它们支持在包括 GBM 在内的恶性原发性脑肿瘤中实现临床有意义的免疫反应的可能性，而 GBM 是一种急需其他治疗选择的疾病。使用免疫检查点调节剂治疗胶质瘤面临多项挑战，包括胶质母细胞瘤本身的免疫抑制性质以及高抑制性检查点表达、免疫选择性血脑屏障削弱外周淋巴细胞进入肿瘤微环境的能力以及抑制淋巴细胞活化的皮质类固醇使用率高。然而，通过同时靶向多种共刺激和抑制途径，可能实现有效的抗肿瘤免疫反应。为此，现在有几种新型药物针对最近发现的“第二代”检查点分子。鉴于正在考虑用于联合治疗方案的药物种类繁多，需要更多地了解作用机制和耐药性，并结合更强大的临床前和早期临床试验，才能充分测试这些药物。本综述总结了我们目前对胶质瘤 T 淋巴细胞调节检查点分子的理解，希望重新关注最有希望的治疗策略。
靶向肿瘤相关巨噬细胞衍生的 CD74...
摘要 背景 宫颈癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率第二高的肿瘤。免疫检查点抑制剂如程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）阻断剂是有前途的治疗药物，但它们与新辅助化疗（NACT）相结合的疗效尚未得到充分测试，而且它们如何改变肿瘤微环境尚未得到全面阐明。 方法 在本研究中，我们使用来自九个人类宫颈癌组织的 46,950 个细胞进行单细胞 RNA 测序，这些组织代表了 NACT 和 PD-1 阻断联合治疗的不同阶段。我们描绘了宫颈上皮细胞的轨迹并确定了联合治疗中涉及的关键因素。对肿瘤和免疫细胞之间的细胞间通讯进行了分析。此外，将 THP-1 衍生和原代单核细胞衍生的巨噬细胞与宫颈癌细胞共培养，并通过流式细胞术检测吞噬作用。使用 CD74 人源化皮下肿瘤模型在体内验证了阻断 CD74 的抗肿瘤活性。结果通路富集分析表明 NACT 激活了细胞因子和补体相关的免疫反应。细胞间通讯分析显示，NACT 治疗后，T 细胞与癌细胞之间的相互作用强度降低，但巨噬细胞与癌细胞之间的相互作用强度增强。我们证实了巨噬细胞是 PD-1 阻断在体外发挥抗肿瘤作用所必需的。此外，在联合 NACT 期间，CD74 阳性巨噬细胞经常与免疫反应性最高的上皮亚群 3 (Epi3) 癌症亚群相互作用。我们发现 CD74 上调限制了吞噬作用并刺激了 M2 极化，而 CD74 阻断增强了巨噬细胞的吞噬作用，降低了宫颈癌细胞在体外和体内的活力。结论我们的研究揭示了 NACT 和 PD-1 阻断联合影响宫颈癌微环境中的动态细胞间相互作用网络。此外，阻断肿瘤相关的
针对心力衰竭特定表型的药物，由基于机器学习的聚类模型分类的保留射血分数
抽象目标我们先前建立的基于机器学习的聚类模型将心力衰竭分类，保留的射血分数（HFPEF）分为四种不同的表型。鉴于HFPEF的异质性病理生理学，特异性药物可能在HFPEF的特定表型中具有有利的作用。我们旨在使用现实世界中的HFPEF注册表数据集评估药物对四种表型临床结果的有效性。方法这项研究是对Pustiut-HFPEF注册中心的后分析，这是一项前瞻性，多中心，观察性研究。我们评估了以下四种不同表型中以下四种类型的后递送药物的临床有效性：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），β受体阻断剂，β受体阻滞剂，矿物皮质激素受体拮抗剂（MRA）和statinins和statinins和statinins and Statinins和statinins和statinins和statins和statins。这项研究的主要终点是全因死亡和心力衰竭住院的综合。1231例患者的结果，1100（83（IQR 77，87）年，604名女性）有资格进行分析。中值随访时间为734（398，1108）天。主要终点发生在528例患者中（48.0％）。COX比例危害模型具有反概率的处理权重显示了药物对主要终点的显着有效性：表型2的MRA（加权HR（WHR）0.40，95％CI 0.21至0.21至0.75，p = 0.005）;表型3的ACEI或ARB（WHR 0.66 0.48至0.92，P = 0.014）和他汀类药物治疗3（WHR 0.43（0.21至0.88），p = 0.020）。没有其他药物在四种表型中具有显着的治疗效果。结论基于机器学习的聚类可能有可能识别特定药物可能有效的人群。这项研究表明MRA，ACEI或ARB和他汀类药物对HFPEF的特定表型的有效性。试用注册号UMIN000021831。
热休克黑色素瘤细胞裂解物疫苗通过原型效应 T 细胞抑制肿瘤生长来增强肿瘤浸润
摘要 背景 免疫检查点阻断剂 (ICB) 疗法已显示出对某些癌症患者的生存益处。然而，许多患者仍然对治疗有抵抗力或获得性耐药性，这促使人们探索补充免疫疗法。因此，癌症疫苗提供了一种有吸引力的替代方案。多种肿瘤相关抗原与强效佐剂的最佳递送似乎对疫苗有效性至关重要。 方法 这里，使用 B16F10 小鼠黑色素瘤模型测试了一种名为 TRIMELVax 的仿制黑色素瘤疫苗原型。该疫苗由热休克处理的肿瘤细胞裂解物与 Concholepas concholepas 血蓝蛋白作为佐剂制成。结果虽然 B16F10 裂解物提供了适当的黑色素瘤相关抗原，但通用人类黑色素瘤细胞裂解物和血蓝蛋白佐剂均能发出危险信号，促进常规 1 型树突状细胞 (cDC1) 的激活、吞噬作用和有效的抗原交叉呈递。TRIMELVax 抑制肿瘤生长并提高小鼠存活率，诱导细胞和体液免疫反应。此外，这种疫苗产生的肿瘤内 cDC1 频率增加，但没有产生常规 2 型树突状细胞 (cDC2)。与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单一疗法相比，还观察到 CD3 +、CD4 + 和 CD8 + T 细胞的浸润增强，而 TRIMELVax/抗 PD-1 组合产生更高的 CD4 + T 细胞肿瘤浸润。此外，TRIMELVax 促进了肿瘤中 PD-1 lo CD8 + T 细胞比例的增加，这是一种与肿瘤生长控制所需的原型效应细胞相关的表型，可防止功能失调的 T 细胞积聚。结论治疗性疫苗 TRIMELVax 可有效控制弱免疫原性和侵袭性的 B16F10 黑色素瘤肿瘤生长，即使在没有 ICB 的情况下也能延长荷瘤小鼠的生存期。TRIMELVax 表现出的强免疫原性鼓励对黑色素瘤患者进行临床研究。