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谷物、咖啡和茶中人工甜味剂的摄入与 2 型糖尿病风险之间的关联：遗传相关性、中介作用和孟德尔随机化分析
糖尿病 (DM) 是全球范围内一个重大而紧迫的健康问题 [ 1 ]，其中 2 型糖尿病 (T2DM) 约占全球所有糖尿病病例的 90% [ 2 ]。世界卫生组织 (WHO) 估计，目前全球糖尿病患者超过 4.22 亿，到 2045 年将达到 6.29 亿 [ 3 , 4 ]。值得注意的是，包括中国和巴基斯坦在内的发展中国家的糖尿病患病率呈上升趋势，给社会带来了巨大的直接和间接经济压力 [ 5 ]。因此，识别 T2DM 新的可改变风险因素对于指导临床管理策略和缓解疾病的发生和发展至关重要。随着生活方式的改变，对甜食的需求正在逐渐增加。人工甜味剂 (AS) 作为低热量和无糖的替代品，已越来越受欢迎，作为减少热量摄入的糖替代品 [6]。最受欢迎的人工甜味剂包括阿斯巴甜、糖精、乙酰磺胺酸钾和三氯蔗糖 [7]，常用于谷物 [8]、咖啡 [9] 和茶 [10] 等食品和饮料中，以满足人们对甜味的需求。目前的研究已经发现了人工甜味剂与 2 型糖尿病之间的关联；然而，该领域的观察性研究结果往往不一致。某些研究报告称，每天每增加一份人工甜味剂，患 2 型糖尿病的相对风险就会增加 3% [11-14]，而其他研究则表明，与水相比，摄入人工甜味饮料会使 2 型糖尿病发病率上升 21% [15]。此外，其他研究并未显示 AS 与 2 型糖尿病之间有相关性 [ 16 ， 17 ]。尽管 AS 在日常饮食中广泛使用且在 2 型糖尿病患者中很受欢迎，但由于研究结果不一致，因此并未就 AS 与糖尿病之间的因果关系达成共识。先前的研究在建立暴露因素与结果变量之间的明确因果关系方面遇到了挑战，这主要归因于混杂变量和反向因果关系带来的复杂性。鉴于观察性研究在确定因果关系方面的限制，遗传研究领域的孟德尔随机化 (MR) 等替代方法被证明是无价的。采用 MR 的实验利用通过全基因组关联分析确定的遗传变异作为工具变量 (IV)。这些 IV 有助于衡量环境暴露与期望结果之间的因果关系。在某些条件下，该技术允许使用遗传变异作为环境暴露的替代来得出因果推断 [ 18 ]。MR 被认为是一种自然的随机对照试验，它基于孟德尔遗传定律，该定律将父母的等位基因分配给其后代。这种方法提供了更可靠的证据，降低了混杂因素的影响。与观察性流行病学研究相比，MR 提供了更高水平的证据。这
药物靶标孟德尔随机化分析支持降低血浆 ANGPTL3、ANGPTL4 和 APOC3 水平作为降低心血管疾病风险的策略
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证 它是永久可用的。 是作者/资助者，已授予 medRxiv 许可以显示预印本（未经同行评审认证）预印本 此版本的版权所有者于 2024 年 1 月 30 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.01.23.24301541 doi：medRxiv 预印本
免疫细胞与神经退行性疾病之间的因果关系：两样本的孟德尔随机化研究
材料和方法：本研究中使用的暴露和结果GWAS数据是从开放式数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）中获得的，该研究采用了两种样本的MR分析来评估731个免疫性细胞特征和四个神经疾病疾病之间的因果关系，包括Alzeimease疾病，包括Adshemen sasson s plack splack splack splack s parke'sasser'sheerer'sheer'Sheer'sheer'sheer'' （PD），肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）。所有免疫细胞数据均通过多种MR方法获得，以最大程度地减少偏差，并获得对感兴趣变量与结果之间因果关系的可靠估计。仪器变量选择标准受到限制，以确保免疫细胞物种与这些神经退行性疾病的风险之间因果关系的准确性和有效性。
药物靶标孟德尔随机化分析支持降低血浆
此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 1 月 23 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.01.23.24301541 doi: medRxiv preprint
单细胞门德尔人关于人脑疾病和行为的随机化
▶大多数药物在临床开发期间大多数药物失败▶最常见的原因是，由于目标验证不足，由于目标验证不足，在早期药物发现中的目标验证不足，因此在2011 - 2017年间进入德国市场的216个新药在2011- 2017年之间进入德国市场，有75％的人在现有的指标中没有任何适应性的药物，因此在官能上没有任何适应性的迹象。增加了对现有疗法的效果益处
药物靶点孟德尔随机化支持载脂蛋白 C3 降低 1
此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.11.04.23298088 doi: medRxiv preprint
孟德尔随机化和横断面分析
与 DSST 性能名义上相关（p < 0.05）的蛋白质（N = 184）富含脑表达蛋白质，最显著的是海马表达的蛋白质（FDR 校正 p = 0.0154 补充表 4）。更好的 DSST 性能名义上与 90 种蛋白质的较低水平相关。这些蛋白质映射到以下免疫途径“白细胞介素-10 信号传导”、“肾小球肾炎”、“粒细胞趋化性的调节”、“白细胞趋化性的正调节”、“白细胞迁移的正调节”和“炎症”（FDR 校正 p ≤ 0.0337；补充表 5）。
系统性可用药全基因组孟德尔随机化确定阿尔茨海默病的治疗靶点
摘要 背景 阿尔茨海默病 (AD) 是导致痴呆的主要原因。目前，尚无有效的 AD 疾病改良治疗方法。孟德尔随机化 (MR) 已被广泛用于重新利用已许可药物和发现新的治疗靶点。因此，我们旨在确定 AD 的新治疗靶点并分析其病理生理机制和潜在副作用。 方法 进行整合已鉴定的可用药基因的双样本 MR，以估计血液和大脑可用药表达数量性状位点 (eQTL) 对 AD 的因果影响。使用不同的血液和大脑 eQTL 数据源进行重复研究以验证已鉴定的基因。使用具有可用全基因组关联研究数据的 AD 标记，我们评估了已建立的 AD 标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全表型 MR 评估了可用药基因对 AD 治疗的潜在副作用。 结果 总体而言，聚合了 5883 个独特的可用药基因；在至少一个数据集（大脑或血液）中鉴定了 33 个独特的潜在 AD 用药基因，并在不同的数据集中验证了 5 个基因。其中，三个先前的用药基因（环氧化物水解酶 2 (EPHX2)、SERPINB1 和 SIGLEC11）在血液和脑组织中均达到显着水平。EPHX2 可能通过影响整个海马体积来介导 AD 的发病机制。进一步的表型范围 MR 分析显示针对 EPHX2、SERPINB1 或 SIGLEC11 的治疗没有潜在副作用。结论这项研究提供了支持针对这三个可用药基因治疗 AD 的潜在治疗益处的遗传证据，这将有助于优先考虑 AD 药物开发。
体重指数，2型糖尿病和骨矿物质密度之间的因果关系：孟德尔随机化
骨质疏松症（OP）是一种全身性骨代谢疾病，其特征是骨骼质量减少，骨头小梁的逐渐丧失和骨矿物质密度降低（BMD）[1]。随着社会的发展以及人类生活方式和饮食方式的变化，超重和肥胖的普遍性已经上升。世界卫生组织（WHO）将超重和肥胖定义为对人类健康产生不利影响的脂肪积累，并建议将体重指数（BMI）用作诊断工具[2]。一些研究[3]提出了较高BMI对OP的保护作用，并且在BMI值和BMD之间观察到正相关。但是，2型糖尿病的发展与BMI密切相关，研究表明，BMI的增加增加了2型糖尿病发作的风险[4-9]。此外，BMD和BMI之间的相关性可以是双向的[10]，在相对肥胖症的情况下是阳性的（BMI 18。0–31。2 kg/m 2）和在严重的肥胖情况下进行负面影响（BMI 31。3–40。6 kg/m 2）。 这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。 Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。 该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。6 kg/m 2）。这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。此方法有效地解决了潜在的混杂和逆转因果关系的问题，使其成为传统流行病学方法的宝贵综合[11]。多变量Mendelian随机化（MVMR）是单变量的Mendelian随机化（UVMR）的扩展，考虑到多种性状的多态性[12]。MVMR的假设更具包容性，因为遗传变异可能会影响几个测量的暴露，并且相应地扩展了排除限制和交换性假设。MVMR在估计初级暴露对结果的直接影响方面给出了一致的结果，而没有充当介体的次级暴露的混淆影响。灵敏度分析，以评估各种假设对研究结果的影响并确保鲁棒性。进行了介导的MR分析，以评估BMI对BMD的影响是否由2型糖尿病介导。
孟德尔随机化
全球高血压和心力衰竭的发病率不断上升。全球有近 12.8 亿患者患有高血压（截至 2019 年）（非传染性疾病风险因素协作组织 NCD-RisC，2021 年），6430 万患者患有心力衰竭（截至 2017 年）（Bragazzi 等人，2021 年）。这些疾病造成了沉重的医疗保健和经济负担。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂 (ACEI) 是广泛用于治疗高血压和心力衰竭的一线基石药物。ACEI 对治疗高血压具有显著效果（George 等人，2010 年）。然而，ACEI 的副作用仍然存在争议。许多临床研究表明，ACEI 可导致多达 20% 的患者出现干咳（Israili 和 Hall，1992 年；Unger 等人，2020 年）。癌症作为使用 ACEI 的潜在不良事件，越来越受到临床医生和患者的关注。最近的临床研究表明，肺癌是使用 ACEI 的一个显著不良事件（ Hicks 等人，2018 年；Lin 等人，2020 年；Kristensen 等人，2021 年）。本研究作者（Wu 和 Yao）最近进行的一项荟萃分析（Wu 等人，2023 年）表明，与使用血管紧张素受体阻滞剂相比，使用 ACEI 是肺癌的更大风险因素（高达 1.6%），尤其是在亚洲患者中。虽然许多临床研究的结果支持这一现象，但尚未进行随机对照试验（RCT）来证实 ACEI 使用与肺癌风险之间的因果关系。既往开展的ACEI类药物的RCT仅评估了ACEI类药物对心血管和肾脏终点的影响（The GISEN Group，1997；Fox等，2003），并未纳入癌症的发病率。多种因素导致RCT的实施十分困难，在以往的观察性研究中，潜在混杂因素的干扰可能是造成结果不一致的主要原因；此外，验证危险因素与结局之间的因果关系较为困难，此外，反向因果关系也可能暗示这种关系。在此条件下，孟德尔随机化（MR）作为一种天然的随机对照研究，提供了一种新方法，利用药物靶点相关的基因变异来模拟药物作用或不良事件风险，在一定程度上解决了前述问题（Gill等，2019）。根据孟德尔遗传定律，父母的等位基因是随机分配给后代的。遗传变异不太可能受到出生后环境、社会经济地位和行为因素的影响。 此外，MR的因果时间序列合理，研究设计最小化了残留混杂因素。 因此，使用基因作为工具变量研究疾病关联性近年来成为流行病学研究的热门话题（ Emdin et al.，2017）。最近的荟萃分析（Wu et al., 2023）显示，亚洲人使用 ACEI 可能患肺癌的风险更高。尽管一些研究人员（Hicks et al., 2018; Borghi et al., 2023）发现 ACEI 引起的咳嗽或致癌作用与 P 物质和缓激肽有关，但没有相关的临床研究支持这一发现。此外，尚不清楚 ACEI 引起的咳嗽是否与肺癌有关。因此，我们旨在通过 MR 分析回答以下问题：ACEI 会导致肺癌吗？不同种族使用 ACEI 患肺癌的风险是多少？ACEI 是否会导致某种