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脂质、降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机化研究
人们普遍认为脂质对 PC 细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC 患者和健康对照者的脂质组学存在显著差异[7, 8]。观察性研究表明他汀类药物治疗可改善 PC 患者的生存率[9–11]，但也存在非统计关联[12, 13]，结果并不一致。他汀类药物和新兴脂质调节剂显示出治疗 PC 的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及随机对照试验 (RCT) 确定疗效的耗时、潜在风险和外推性较弱的缺点，尚未能够确定降脂药物靶点与 PC 之间的关联。孟德尔随机化（MR）利用与特定暴露相关的遗传变异来确定暴露与结果之间的因果关系，其证据水平高，避免了偏倚和反向因果关系，同时比 RCT 更具成本效益且劳动强度更低。此外，近年来，以药物为靶点的孟德尔随机化在潜在药物靶点的识别和疗效预测方面具有重要应用，例如发现脂蛋白脂肪酶（LPL）和 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是治疗或预防偏头痛的潜在药物靶点[14]，LPL 也是非酒精性脂肪肝疾病有希望的药物靶点候选者[15]，银屑病的发病机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）有关[16]。
妊娠期疾病与新生儿黄疸之间的因果关系：双样本孟德尔随机化研究
妊娠期糖尿病、高血压、感染、先兆子痫、早产、流产和抑郁症是妊娠期间最常见的并发症 (6)，其中一些可能会导致严重的健康问题。例如，一项纳入 630 名伊朗妇女的横断面研究报告称，孕产妇先兆子痫与新生儿黄疸指数之间存在显著关系 (7)。另一项研究调查了与新生儿黄疸相关的孕产妇疾病因素，发现梅毒、妊娠期平滑肌瘤和妊娠前输卵管卵巢炎是新生儿黄疸的主要危险因素 (8)。此外，Garosi 等人 (9) 认为分娩方式和催产素诱导也可能导致黄疸。此外，Jiang 等人 (10) 发现妊娠期间子痫与新生儿黄疸之间存在显着相关性。 （10）研究了2019年至2020年1309名新生儿及其母亲患新生儿病理性黄疸的风险与母体血液参数之间的关联，发现新生儿病理性黄疸与母体血液参数之间存在潜在联系。
社论：精准/个性化儿科肿瘤学和免疫疗法：个性化而非随机化
基于生物标志物的个性化治疗在临床医学中的应用越来越频繁。尽管人们努力寻找可能的共同模式，但这种趋势反映了这样一个现实：没有两个病人是相同的，也没有一个临床过程是完全相同的；即使在一组看似相似的病人中也是如此 ( 1 )。临床表现多种多样，与宿主或环境依赖性因素有关。在止痛药、心脏药物或抗菌药物等药物中，已经发现了大量这类人际差异的例子。这些差异被归因于药物代谢能力的增强、个体微生物群的差异以及个体之间的遗传差异 ( 2 )。后者导致了一门全新专业的发展——药物基因组学。虽然这种临床异质性在大多数主要医学专业中都得到充分重视，但令人惊讶的是，临床肿瘤学似乎代表了一个例外 ( 3 , 4 )。个体化治疗旨在根据对疾病及其生物异质性的特定了解来优化患者预后 (5)。这种个体化治疗甚至被应用于成人肿瘤学，至少在传统上，成人肿瘤学的新治疗方向取决于大型随机临床试验的成功。即使在成人患者数量足以进行大型随机双盲临床试验的癌症中，最近的趋势是选择最合适、基因同质的目标人群。这种趋势在儿科中更为常见，因为恶性肿瘤在儿科中被视为罕见疾病。然而，由于患者数量较少，治疗方法个性化，因此只有极少数药物被批准用于儿科适应症。患者数量少和药物组合个性化程度更高，往往会使统计分析复杂化，并为提供罕见恶性肿瘤儿童治疗效果的证据带来问题 (Kyr 等人)。当可以使用大型同质人群时，随机、双盲、安慰剂对照试验应继续作为黄金标准。然而，考虑到癌症的异质性以及药物反应的个体差异，这几乎是不可能的。在儿科，患者数量相对较少，疾病也存在异质性。随机化和随机分组的过程
体重指数，2型糖尿病和骨矿物质密度之间的因果关系：孟德尔随机化
骨质疏松症（OP）是一种全身性骨代谢疾病，其特征是骨骼质量减少，骨头小梁的逐渐丧失和骨矿物质密度降低（BMD）[1]。随着社会的发展以及人类生活方式和饮食方式的变化，超重和肥胖的普遍性已经上升。世界卫生组织（WHO）将超重和肥胖定义为对人类健康产生不利影响的脂肪积累，并建议将体重指数（BMI）用作诊断工具[2]。一些研究[3]提出了较高BMI对OP的保护作用，并且在BMI值和BMD之间观察到正相关。但是，2型糖尿病的发展与BMI密切相关，研究表明，BMI的增加增加了2型糖尿病发作的风险[4-9]。此外，BMD和BMI之间的相关性可以是双向的[10]，在相对肥胖症的情况下是阳性的（BMI 18。0–31。2 kg/m 2）和在严重的肥胖情况下进行负面影响（BMI 31。3–40。6 kg/m 2）。 这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。 Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。 该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。6 kg/m 2）。这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。此方法有效地解决了潜在的混杂和逆转因果关系的问题，使其成为传统流行病学方法的宝贵综合[11]。多变量Mendelian随机化（MVMR）是单变量的Mendelian随机化（UVMR）的扩展，考虑到多种性状的多态性[12]。MVMR的假设更具包容性，因为遗传变异可能会影响几个测量的暴露，并且相应地扩展了排除限制和交换性假设。MVMR在估计初级暴露对结果的直接影响方面给出了一致的结果，而没有充当介体的次级暴露的混淆影响。灵敏度分析，以评估各种假设对研究结果的影响并确保鲁棒性。进行了介导的MR分析，以评估BMI对BMD的影响是否由2型糖尿病介导。
肠道微生物组和中风：东亚和欧洲人口的双向孟德尔随机化研究
摘要背景和目的观察性研究暗示了肠道微生物组参与中风发育。相反，中风可能破坏肠道微生物组平衡，可能导致全身感染加剧脑梗塞。但是，因果关系仍然存在争议或未知。为了研究双向因果关系和潜在的种族差异，我们在东亚（EAS）和欧洲（EU）种群中进行了双向两样本的孟德尔随机化（MR）研究。利用Mibiogen Consortium（N = 18 340，EU）和BGI（n = 2524，EAS）的迄今为止最大基因组 - 大型结合研究（GWAS）的摘要数据，用于肠道微生物组，stoke stroke gwas gwas gwas gwas gwas constroke constorme constorce consortium controke gwas数据分别分析EA和欧盟人口。结果，我们通过中风或其亚型确定了EA中的85个肠道微生物类群和欧盟64个肠道微生物类群之间的名义显着关联。Following multiple testing, we observed that genetically determined 1 SD increase in the relative abundance of species Bacteroides pectinophilus decreased the risk of cardioembolic stroke onset by 28% (OR 0.72 (95% CI 0.62 to 0.84); p=4.22e−5), and that genetically determined 1 SD increase in class Negativicutes resulted in a 0.76% risk increase in small vessel stroke在EA中。在欧盟人群和反向MR分析中未发现明显的因果关系。结论我们的研究表明，EA和欧盟人群中肠道微生物组和中风风险之间的亚型特异性和人群特异性因果关系。确定的因果关系有望制定新的中风策略，需要进一步的机械验证，并需要进行临床试验研究。
双向孟德尔随机化的应用来评估肠道微生物组和食管癌之间的关系
此预印本版本的版权持有人于2025年2月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.06.25321825 doi：medrxiv preprint
肠道微生物组和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的因果关系：双向Mendelian随机化
伴随着大声打nor，睡眠质量恶化，白天过度嗜睡和浓度降低。作为一种高度普遍的疾病，OSA每年都会显着影响数百万人的生活（Wiegand and Zwillich，1994）。据报道，成年人口的OSA发生已达到20–30％（Sanchez-de-la-torre等人，2020年），儿童的出现已达到3-5％（Chan等，2020）。如今，OSA给个人和社会带来了严格的挑战。除了生活质量恶化外，OSA患者可能会遭受中期和长期后果，包括心血管，代谢，认知和与癌症相关的改变（Moreno-Indias等，2015）。更重要的是，OSA的后遗症将降低工作效率并提高汽车事故的风险（Teransantos等，1999），这在金融和公共安全方面对社会有害。鉴于在发达国家和发展中国家观察到的肥胖流行的持续趋势，人们期望全球患有OSA的患者人数会进一步增加，这主要是由于超重/肥胖与OSA之间的密切相关性（Lam等，2012）。但是，目前的OSA诊断和治疗策略不足。OSA经常无法诊断，而未诊断的OSA产生的成本在美国高达1496亿美元。因此，必须研究OSA的病因，以更好地防止其发生，在早期进行诊断并探索OSA的新治疗方法。此外，在不适（Dissanayake等人，2021年，2021年）之后，依从性问题（Rotenberg等，2016）以及侵入性程序（Badran等人，2020年），诸如持续正气道压力（Munir等人，2023年）和下颌促进设备等传统治疗都受到依从性问题的困扰（Rotenberg等，2016）。
一种新的孟德尔随机化方法来估计多变量脑成像暴露的因果效应
大型研究队列中同时收集的成像遗传学数据的出现提供了前所未有的机会，通过将遗传变异作为工具变量来评估大脑成像特征对外部测量的实验结果（例如认知测试）的因果关系。然而，经典的孟德尔随机化方法在处理高通量成像特征作为识别因果关系的暴露时受到限制。我们提出了一个新的孟德尔随机化框架来联合选择工具变量和成像暴露，然后估计多变量成像数据对结果的因果关系。我们通过大量数据分析验证了所提出的方法，并将其与现有方法进行了比较。我们进一步应用我们的方法来评估白质微结构完整性（WM）对认知功能的因果关系。研究结果表明，与单独评估单次暴露的因果效应和联合评估多次暴露的因果效应（未进行降维）相比，我们的方法在灵敏度、偏差和错误发现率方面取得了更好的表现。我们的应用结果表明，不同区域的 WM 测量具有联合因果效应，对英国生物库参与者的认知功能有显著影响。
免疫细胞与结直肠癌风险之间的因果关系及代谢物介质：孟德尔随机化研究
1 重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心，重庆，2 重庆医科大学附属第一医院重庆市分子肿瘤学与表观遗传学重点实验室，重庆，3 重庆医科大学脑科学与疾病研究所，重大脑疾病与衰老研究教育部重点实验室，重庆，4 重庆医科大学附属永川医院肿瘤科，重庆，5 高州市人民医院乳腺外科，高州，6 德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学普通外科、内脏外科和移植外科，7 重庆医科大学附属第一医院生物库中心，重庆，