XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System随机化
系统性可用药物的全基因组孟德尔随机化确定了慢性牙周炎的治疗靶基因
4 5 1 遵义医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，贵州省遵义市。7 2 遵义医科大学口腔医学院、口腔医院，贵州省遵义市。8 3 遵义医药高等专科学校信息技术网络管理中心，贵州省遵义市。10 11 # 这些作者对本文贡献相同。12 ‡ 这些作者对本文贡献相同。13 * 通讯作者：宋庆高 (814641639@qq.com)14 15 摘要16 目前，慢性牙周炎 (CP) 的治疗仍面临挑战。本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）方法在可用药物基因组中鉴定出治疗慢性牙周炎的新药物靶点。在本研究中，基于 4479 个药物基因靶点列表，在血液表达数量性状位点（eQTL）中选择了重叠基因，然后对其进行双样本 MR（TSMR），并使用来自 CP 的全基因组关联研究（GWAS）数据验证了融合转录组关联研究（TWAS），以确认与 CP 遗传相关的药物基因，并使用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和共定位测试多重效应。最后，对确定的药物靶点进行表型组关联研究（PheWAS）。我们应用SMR、TSMR、Fusion TWAS和一系列共定位方式来评估可用药靶点与CP之间的遗传关联。综上所述，金属蛋白酶25（MMP25）被认为是最有前途的药物靶点，此外，我们对TNFRSF18、CDC25B、STK10和ACVR2B也抱有一定信心。最后，PheWAS-MR结果显示，应用MMP25抑制剂的可能副作用包括外耳炎以及一些代谢紊乱等。综上所述，我们利用TSMR、Fusion TWAS、SMR和共定位等一系列方法确定了五个潜在的CP药物靶点，其中MMP25通过了所有测试。这一发现为未来CP药物开发提供了学术基础，并在一定程度上缩短了药物开发时间和经济成本。关键词：慢性牙周炎，全基因组孟德尔随机化，靶基因。
系统性可用药全基因组孟德尔随机化确定阿尔茨海默病的治疗靶点
摘要 背景 阿尔茨海默病 (AD) 是导致痴呆的主要原因。目前，尚无有效的 AD 疾病改良治疗方法。孟德尔随机化 (MR) 已被广泛用于重新利用已许可药物和发现新的治疗靶点。因此，我们旨在确定 AD 的新治疗靶点并分析其病理生理机制和潜在副作用。 方法 进行整合已鉴定的可用药基因的双样本 MR，以估计血液和大脑可用药表达数量性状位点 (eQTL) 对 AD 的因果影响。使用不同的血液和大脑 eQTL 数据源进行重复研究以验证已鉴定的基因。使用具有可用全基因组关联研究数据的 AD 标记，我们评估了已建立的 AD 标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全表型 MR 评估了可用药基因对 AD 治疗的潜在副作用。 结果 总体而言，聚合了 5883 个独特的可用药基因；在至少一个数据集（大脑或血液）中鉴定了 33 个独特的潜在 AD 用药基因，并在不同的数据集中验证了 5 个基因。其中，三个先前的用药基因（环氧化物水解酶 2 (EPHX2)、SERPINB1 和 SIGLEC11）在血液和脑组织中均达到显着水平。EPHX2 可能通过影响整个海马体积来介导 AD 的发病机制。进一步的表型范围 MR 分析显示针对 EPHX2、SERPINB1 或 SIGLEC11 的治疗没有潜在副作用。结论这项研究提供了支持针对这三个可用药基因治疗 AD 的潜在治疗益处的遗传证据，这将有助于优先考虑 AD 药物开发。
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。
在 COVID-19 疫情期间为高风险的年轻人和老年人提供远程孤独和压力干预的数字人：随机化
方法：进行了一项采用混合设计的平行随机试点试验。参与者为 18 至 69 岁患有基础疾病的成年人或 70 岁及以上且简易精神状态检查评分 >24（即患严重 COVID-19 的风险更大）的成年人。参与者从其居住地参加（独立生活退休村，20 人；社区住宅，7 人；疗养院，3 人）。参与者被随机分配到干预组或候补名单对照组，后者在 1 周后接受干预。干预包括在 1 周内每天至少 15 分钟在网站上与数字人类辅导员一起完成认知行为和积极心理学练习。这些练习针对孤独、压力和心理健康。使用辍学率和行为观察数据评估可行性。根据行为参与数据、友谊问卷（改编）、自我报告项目和定性问题评估可接受性。为评估试验方法的可行性，我们实施了心理测量，包括加州大学洛杉矶分校孤独感量表、4 项感知压力量表、1 项 COVID-19 痛苦测量、蓬勃发展量表和积极和消极体验量表。结果：该研究招募了 30 名参与者（每组 15 名）。参与者包括 22 名患有健康问题的老年人和 8 名年轻人。六名参与者退出研究。因此，分析了 24 名参与者的数据（干预组，12 名；候补名单组，12 名）。根据干预完成情况以及行为、定性和一些自我报告数据，普遍发现数字人干预和试验方法对于独立生活的年轻和老年人来说是可行和可接受的。对于需要护理人员帮助的疗养院居民来说，干预和试验方法的可行性较低。可以通过增加内容、针对人群进行定制以及更改数字人的设计来提高可接受性。结论：数字人是一种有前途的、新颖的技术解决方案，可在 COVID-19 大流行期间为高危成年人提供远程心理支持。研究应进一步研究设计技术，以提高其在此应用中的可接受性，并在随机对照试验中调查干预效果。
一项析因孟德尔随机化研究，系统地确定治疗心血管疾病的基因靶点的优先次序
1 布里斯托大学 MRC 综合流行病学部 2 布里斯托大学医学院：转化健康科学部 *通讯作者：汤姆·G·理查森博士，布里斯托大学医学院（人口健康科学）MRC 综合流行病学部 通讯地址： 汤姆·G·理查森博士 布里斯托大学 MRC 综合流行病学部 Oakfield House Oakfield Grove 布里斯托 BS8 2BN 英国 Tom.G.Richardson@bristol.ac.uk 总字数：2,987
血压升高加速中年女性脑白质老化：英国生物库的孟德尔随机化研究
血压升高是脑血管病和心血管病的主要危险因素[1,2]，并且与认知障碍和痴呆症的高风险相关[3,4]。研究报告称，高血压与脑结构和神经生物学功能的改变密切相关[5,6]。先前的研究还表明血压与白质完整性之间存在显著的遗传相关性[7]。随着正常衰老，人脑的微观结构不断变化，反映出脑萎缩以及认知和记忆力下降[8]。因此，了解血压升高如何导致脑加速衰老对于揭示血压对脑和认知功能障碍的潜在机制非常重要。高血压的患病率随着年龄的增长而增加，并且在不同年龄周期的男性和女性中存在差异[9,10]，尤其是绝经后的老年女性。在本研究中，我们将评估血压对一般人群以及特定性别和特定年龄群体的白质脑衰老的因果影响，以了解控制血压在减缓脑加速衰老方面的益处。
端粒长度基因和肺癌的常见遗传变异：孟德尔随机化研究及其在肺癌转录中的新应用
1 国际癌症研究机构/世界卫生组织 (IARC/WHO) 基因组流行病学分部，法国里昂；2 牛津大学癌症流行病学系，英国牛津；3 布里斯托尔医学院 (PHS) 布里斯托尔人口健康科学研究所 MRC 综合流行病学系，英国布里斯托；4 莱斯特大学心血管科学系，英国莱斯特；5 NIHR 莱斯特生物医学研究中心，格伦菲尔德医院，英国莱斯特；6 瑞士洛桑生物与医学学院路德维希洛桑分校；7 贝勒医学院临床与转化研究所，美国休斯顿；8 西奈健康中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所，加拿大多伦多；9 斯坦福大学流行病学与人口健康系，美国斯坦福
系统性可药物基因组全基因组随机化确定了阿尔茨海默氏病的治疗靶标
抽象背景阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症的主要原因。目前，AD没有有效的疾病修改治疗方法。Mendelian随机化（MR）已被广泛用于重新利用许可药物并发现新颖的治疗靶标。因此，我们旨在鉴定AD的新型治疗靶标，并分析其病理生理机制和潜在的副作用。进行了整合鉴定出的可药物基因的两样本MR，以估计血液和脑可药物可吸毒表达定量性状基因座（EQTL）对AD的因果作用。使用不同的血液和脑EQTL数据源进行了重复研究，以验证鉴定基因。使用具有可用基因组关联研究数据的AD标记，我们评估了已建立的AD标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全现象MR评估了可药物治疗基因的潜在副作用。总体上，汇总了5883个独特的可药物基因。在至少一个数据集（脑或血液）中鉴定了33个独特的AD潜在潜在可鉴定基因，在另一个数据集中验证了5个。其中，三个先前的可药物基因（环氧水解酶2（Ephx2），Serpinb1和Siglec11）在血液和脑组织中达到显着水平。ephx2可以通过影响整个海马体积来介导AD的发病机理。进一步的全现象MR分析显示，靶向EPHX2，SERPINB1或SIGLEC11的处理没有潜在的副作用。结论本研究提供了遗传证据，支持针对三种可药物治疗的潜在治疗益处，这将有助于优先考虑AD药物的开发。
将风和太阳能放在他们的位置
随机化该试验是开放标签的，并将符合条件的患者随机分配到对照组（化学疗法：第1、8和15天的紫杉醇80mg/m2，以及第1天的卡铂AUC5），或两个研究组之一（使用Olaparib 150mg每天的化学疗法在-2到第10天进行3次或第1天的方法1 14）。 1和第2阶段，具有基于Web的中央随机化系统。在第3阶段（在此报告）中，患者被随机分配为1：1的比率或研究部门（Olaparib 150mg BD在第3天到第14天）。
Schmidt_遗传性血管性水肿和静脉血栓栓塞症的孟德尔随机化研究结果_审查后划红线
遗传性血管性水肿是一种罕见疾病，每 5 万到 10 万中就有一例发生。[1] 其特征是皮肤和黏膜下组织反复肿胀，这是由于遗传性 C1 抑制剂缺乏导致缓激肽产生抑制不足所致。C1 抑制剂通过抑制几种丝氨酸蛋白酶（包括补体 C1a、C1r、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶 1 (MASP-1)、MASP-2、纤溶酶、激肽释放酶和凝血因子 XIa 和 XIIa）来控制补体、纤溶酶、内源性凝血和接触系统。[2] D-二聚体水平通常在血管性水肿发作期间升高（可能是由于纤溶酶生成增强），但血管性水肿发作期间的这种升高与血栓风险增加无关。[3]几篇关于遗传性血管性水肿的评论指出，HAE（即使在 D-二聚体水平升高的情况下）也不会增加静脉血栓栓塞症 (VTE) 的风险。但是，除了患者和医生的经验之外，没有其他资料可以支持这一说法。但是，最近的一项回顾性队列研究检查了遗传性血管性水肿与 C1 抑制剂缺乏症的许多潜在合并症，报告了遗传性血管性水肿与 VTE 之间的关联。[4, 5] 值得注意的是，这些发现可能会因 VTE 的指征和错误分类而受到混淆。[6] 鉴于遗传性血管性水肿极为罕见，很难通过前瞻性队列研究进一步调查这一发现。如果 HAE 确实与 VTE 有关，则可以假设 C1 抑制剂水平不太明显的变化也可能与 VTE 风险有关。孟德尔随机化 (MR) 是一种适合进一步研究 C1 抑制剂水平与 VTE 潜在风险之间潜在因果关系的方法。MR 是一种使用遗传变异作为工具来评估暴露和结果之间潜在因果关系的方法。MR 方法的优势在于，它受通常困扰观察性研究的混杂和反向因果关系风险的影响要小得多。Davies 等人撰写了一份关于孟德尔随机化工作原理的全面概述。[7] 为了探索较低的 C1 抑制剂水平与静脉血栓栓塞之间的因果关系，我们进行了一项孟德尔随机化研究。