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MicroRNA-451a 通过抑制 MIF 介导的 PI3K/AKT 通路抑制吉西他滨难治性胆道癌进展
吉西他滨是治疗胆道癌 (BTC)，包括胆囊癌 (GBC) 和胆管癌 (CCA) 的有效化疗药物。然而，目前很少有其他有效药物可用，特别是对于 GEM 难治性 BTC。我们之前已发现 microRNA-451a (miR-451a) 是 GBC 的潜在治疗靶点。为了阐明 miR-451a 的抗肿瘤作用及其潜在机制，我们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC (GR-GBC) 和吉西他滨耐药 CCA (GR-CCA) 细胞系中。此外，模拟体内条件，采用致瘤 GBC 类器官和三维 (3D) 细胞培养系统来研究 miR-451a 对 BTC 的抗增殖作用及其对干细胞特性的影响。我们发现，miR-451a 显著抑制了 GBC 和 GR-GBC 中的细胞增殖、诱导了细胞凋亡并减少了化学抗性表型（例如上皮-间质转化）。主要机制可能是磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 通路的负调节，部分是通过直接下调巨噬细胞迁移抑制因子来实现的。基因表达综合数据库显示，miR-451a 是 CCA 组织中下调最显著的 microRNA。引入 miR-451a 在 GR-CCA 中产生了类似的抗肿瘤作用。此外，miR-451a 降低了 3D 球体模型和致瘤性 GBC 类器官中的细胞活力。这些发现表明，补充 miR-451a 是 GEM 难治性 BTC 的潜在治疗策略。
难治性mogamulizumab相关皮疹，对口服Janus激酶抑制剂
病例报告，一名62岁的男性在皮肤病学诊所出现，头部，颈部，躯干和四肢持续存在3年的历史。左肩和左犊牛的皮肤活检显示出具有较高的CD4：CD4比率和CD7的部分损失的非典型T细胞。外周血细胞术在T-淋巴细胞内显示出显着升高的CD4：CD8比为18.6：1，其中87％的CD4 1 T细胞对CD7和CD26均为阴性。T细胞受体（TCR）基因重排研究，并揭示了VG8，VG9和JGP2的克隆TCR-G基因重排，这是肿瘤T细胞中的常见发现。此时，患者被诊断出患有SS。他用窄带UV-B与口服蜜蜂结合使用了大约2年，只有部分临床反应。鉴于他缺乏改善，患者随后开始进行摩根珠单抗输注。
制定复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型。这是一种临床上侵略性和生物学上异质性疾病。IM化学疗法，六到八个周期的利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松（R-Chop）（R-Chop）已成为过去25年的第一线治疗的标准[1]，其中超过60％的患者被固化了。自2000年代初以来，已经测试了不同的治疗策略，以改善没有成功的R-Chop获得的结果[2-5]。尽管如此，在最近的第三阶段试验中，polatuzumab vedotin r-CHP（一种修改的R-Chop（一种经过修改的R-Chop）在其中替代了polatuzumab ve- dotin，polatuzumab ve- dotin是一种抗CD79b抗体抗体抗体抗体 - drug conimen的治疗方案，在76中表现出了76个标准 - pfs-prodemeptive-progement-free-free-free（PFFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）。尽管总体生存率（OS）并没有显着差异，但在2年时为70.2％；危险比0.73）。对第一线治疗的复发或难治性（R/R）患者的标准二线治疗是救助高剂量化疗，然后进行自体干细胞移植（ASCT）[7]（图1）。但是，只有这种策略有益于没有合并症的健康患者[7]。此外，如Scholar-1研究所示，一线治疗后12个月内的原发性难治性疾病或复发的患者即使进行了这种强化疗法的反应较差，目的反应率（ORR）为26％，完全缓解（CR）的完全缓解率（CR）为7％，中位数（OS）总生存率为6.3个月[8]。最近的新型治疗方法改变了R/R DLBCL患者的治疗景观。CD19 CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞） - 阿克西米苯甲酸烯烃（Axi-cel），Tisagenlecleucel（Tisa-Cel）（Tisa-Cel）和Lisocabtagene Maraleucel（Liso-Cel）（Liso-Cel）（Liso-cel）批准了（liso-cel），并被我们的食品和药物治疗（EMA）（EMA）（EMA）（ema）（EMA），并且ra ra ra ra ra ra ra ra ra。 DLBCL遵循两种或多种全身治疗线，显示出高反应率[9-11]。AXI-CEL的最新数据表明，在5年的42.6％的情况下，OS率在其他严重的不良事件或额外随访后没有新的严重不良事件或死亡[12]。CAR T细胞也已在高危DLBCL患者的二线治疗中分析（难治性或早期复发
伏隔核深部脑刺激治疗难治性阿片类药物使用障碍的安全性和可行性临床试验
目的 2021 年美国有超过 107,000 人因药物过量死亡，创历史新高。尽管行为和药物治疗取得了进展，但超过 50% 接受阿片类药物使用障碍 (OUD) 治疗的患者会出现药物使用复发。鉴于 OUD 和其他物质使用障碍 (SUD) 的普遍性、药物使用复发率高以及药物过量死亡人数多，迫切需要新的治疗策略。本研究的目的是评估针对伏隔核 (NAc)/腹侧囊 (VC) 的深部脑刺激 (DBS) 的安全性和可行性，以及对治疗难治性 OUD 患者预后的潜在影响。方法 在长期治疗难治性 OUD（以及其他同时发生的 SUD）并在 NAc/VC 接受 DBS 的参与者中进行了一项前瞻性、开放标签、单组研究。主要研究终点是安全性；次要/探索性结果包括整个随访和 18 FDG-PET 神经影像学中的阿片类药物和其他物质使用、物质渴求和情绪症状。结果 共招募了四名男性参与者，他们都对 DBS 手术耐受良好，没有严重不良事件 (AE) 且没有设备或刺激相关的 AE。两名参与者分别完全戒除物质 > 1150 天和 > 520 天，DBS 后物质渴求、焦虑和抑郁显著减少。一名参与者在 DBS 后出现药物使用复发，频率和严重程度降低。一名参与者因不遵守治疗要求和研究方案而被移除 DBS 系统。18 FDG-PET 神经影像学显示，仅持续戒除的参与者的额叶区域葡萄糖代谢增加。结论 NAc/VC 的 DBS 是安全、可行的，并且可能减少治疗无效的 OUD 患者的物质使用、渴望和情绪症状。一项针对更大患者群体的随机、假对照试验正在启动中。
II型RAF抑制剂ToVorafenib在复发/难治性小儿低级神经胶质瘤中：2期Firefly-1试验
BRAF基因组改变是小儿低级神经胶质瘤（PLGG）中最常见的致癌驱动因素。ARM 1（n = 77）试验研究了口服，选择性，中枢神经系统 - pentrant，II型RAF抑制剂Tovorafenib（420 mg m -2一次，每周420 mg M -2最高600 mg）对BRAF -ARAF -ARETED -ARETED -ARETED -ARTERED -PLACCED的患者的功效。ARM 2（n = 60）是一个延伸队列，它为ARM 1闭合后的RAF改变PLGG患者提供了治疗。基于独立审查，根据神经肿瘤高级神经胶质瘤（RANO-HGG）标准的响应评估，67％的总响应率（ORR）符合ARM 1 1预定的主要端点；响应持续时间（DOR）为16.6个月；响应时间（TTR）的中位时间为3.0个月（次要终点）。通过小儿神经肿瘤学低级神经胶质瘤（RAPNO）标准和安全性评估评估的其他选择的次要终点包括ORR，DOR和TTR（在所有治疗的患者中评估，ARM 2，ARM 2，n = 137）。根据RAPNO标准（包括次要答复）的ORR为51％； DOR中位数为13.8个月； TTR中位数为5.3个月。最常见的治疗不良事件（TRAES）是头发颜色变化（76％），肌酸磷酸激酶（56％）和贫血（49％）。≥3级Traes发生在42％的患者中。九（7％）患者患有TRAES导致停用Tovorafenib。这些数据表明，Tovorafenib可能是对BRAF的，经过重复/难治性的PLGG的有效疗法。临床。GOV注册：NCT04775485。
临床调试政策：用于难治性结节病的英夫利昔单抗（不包括神经性神经病）
将通过使用事先批准表来审查数据。将建立一个国家注册中心，以在英国胸腔社会的支持下对英夫利昔单抗治疗的临床结果进行整理数据，该学会已经拥有既定的肺结论注册表。必须及时，定期和准确的方式对通过此政策治疗的患者收集临床治疗和临床结果数据至关重要。此类数据至少应包括人口统计患者信息，治疗原因（即适用的资格标准），适用的标准的测量以及6个月治疗的临床结果（是否症状和/或标准已被缓解。这包括使用相关工具和评估，例如DAS，CSMI或KSQ的结果。所有针对难治性结节病的英夫利昔单抗开具的临床医生（不包括神经性疾病）必须确保满足任何其他数据收集要求，以进行相关的审计和评估。收集信息以告知未来的政策修订。
复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的CD19和CD22与双科克T细胞的双重靶向
1英国伦敦大学学院癌症研究所； 2英国伦敦伦敦大学医院血液学系； 3佛罗里达州迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心血液学系； 4德克萨斯州奥斯汀市圣大罗市南奥斯汀医学中心血液学系； 5英国伦敦Autolus Ltd血液学系； 6德克萨斯州圣安东尼奥市卫理公会血液学系； 7霍普市国家医疗中心血液学系；加利福尼亚州杜阿尔特； 8纽约纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心血液学系； 9华盛顿大学医学院血液学系，密苏里州圣路易斯； 10英国格拉斯哥女王伊丽莎白大学医院血液学系； 11血液学系，英国曼彻斯特的曼彻斯特皇家公司；和英国纽卡斯尔弗里曼医院血液学的12个血液学系1英国伦敦大学学院癌症研究所； 2英国伦敦伦敦大学医院血液学系； 3佛罗里达州迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心血液学系； 4德克萨斯州奥斯汀市圣大罗市南奥斯汀医学中心血液学系； 5英国伦敦Autolus Ltd血液学系； 6德克萨斯州圣安东尼奥市卫理公会血液学系； 7霍普市国家医疗中心血液学系；加利福尼亚州杜阿尔特； 8纽约纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心血液学系； 9华盛顿大学医学院血液学系，密苏里州圣路易斯； 10英国格拉斯哥女王伊丽莎白大学医院血液学系； 11血液学系，英国曼彻斯特的曼彻斯特皇家公司；和英国纽卡斯尔弗里曼医院血液学的12个血液学系
Boreas：MDM2抑制剂NAVTEMADLIN（KRT-232）的全球III期研究 /难治性骨髓纤维化< / div < / div>
摘要：在中枢神经系统中，一些特定的磷酸二酯酶（PDE）同工型调节与神经元可塑性有关的途径。积累的证据表明，PDE9可能是神经退行性疾病的有前途的治疗靶标。在当前的研究中，计算技术用于识别具有异黄酮脚手架的自然启发的PDE9抑制剂，从使用基于配体的方法的合成小分子数据库开始。此外，由分子动力学研究支持的对接研究使我们能够评估配体 - 靶络合物的特征。体外测定确认了计算结果，表明所选化合物抑制了纳摩尔范围内的酶。补充，我们评估了在器官海马切片中PDE9基因和蛋白质水平的表达，观察到暴露于Kainate（KA）后的增加。重要的是，PDE9抑制剂在器官海马切片中以剂量依赖的方式诱导的CA3损伤减少了CA3损伤。在一起，这些观察结果强烈支持鉴定出的性质启发的PDE9抑制剂的潜力，并表明这种分子可以代表有希望的铅化合物，以开发针对神经疾病的新型治疗工具。
下一代测序——复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的最佳治疗顺序
摘要 综述目的 本研究论文旨在概述靶向药物时代复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的循证治疗顺序。 最新发现 由于缺乏对新型药物进行头对头比较的随机临床试验数据，越来越多的证据表明，固定疗程治疗后晚期复发 (> 2 年) 的患者可从相同的再治疗中受益，而对于持续服药后缓解时间短暂或病情进展的患者，类药物转换更为有利。 对先前接触过 BTK 和 BCL2 共价抑制剂的患者进行治疗仍然是一项未满足的医疗需求。 新型药物，尤其是非共价 BTKI，在早期临床试验中显示出对这种难治亚群有希望的疗效。 摘要 CLL 的最佳治疗顺序需要考虑患者的个体因素和疾病特征。 双重难治性疾病继续带来临床挑战，重点是尽可能参与临床试验。
idelalisib（PI3KΔ抑制剂）治疗患有复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病的患者：瑞典全国范围内的现实世界中的一份关于连续鉴定的患者的现实世界报告
1。Engelman JA，Luo J，Cantley LC。磷脂酰肌醇3-激酶作为生长和代谢的调节剂的演变。nat Rev Genet。2006; 7（8）：606-619。 2。 Herman SE，Gordon AL，Wagner AJ等。 磷脂酰肌醇3-激酶-DELTA抑制剂CAL-101通过拮抗内在和外在的细胞存活信号，在慢性淋巴细胞性白血病中表现出有希望的临床前活性。 血。 2010; 116（12）：2078-2088。 3。 Tsang M，Parikh SA。 对慢性淋巴细胞性白血病中自身免疫性细胞质的简洁综述。 Curr Hematol Malig代表。 2017; 12（1）：29-38。 4。 Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。2006; 7（8）：606-619。2。Herman SE，Gordon AL，Wagner AJ等。磷脂酰肌醇3-激酶-DELTA抑制剂CAL-101通过拮抗内在和外在的细胞存活信号，在慢性淋巴细胞性白血病中表现出有希望的临床前活性。血。2010; 116（12）：2078-2088。3。Tsang M，Parikh SA。 对慢性淋巴细胞性白血病中自身免疫性细胞质的简洁综述。 Curr Hematol Malig代表。 2017; 12（1）：29-38。 4。 Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。Tsang M，Parikh SA。对慢性淋巴细胞性白血病中自身免疫性细胞质的简洁综述。Curr Hematol Malig代表。2017; 12（1）：29-38。 4。 Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。2017; 12（1）：29-38。4。Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。 慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。 Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。Eichhorst B，Robak T，Montserrat E等。慢性淋巴细胞leu-kaemia：ESMO诊断，治疗和随访的ESMO临床实践指南。Ann Oncol。 2021; 32（1）：23-33。 5。 区域性cancercentrum i samverkan。 nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。 2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。 se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。Ann Oncol。2021; 32（1）：23-33。5。区域性cancercentrum i samverkan。nationelltvårdprogramKronisk Lymfatisk Leukemi，Kll。2022。https：//kunskapsbanken.cancercertrum。se/globalassets/cancerdiagnoser/blod-lymfom-myelom/kll/kll/vardprogram/nationellt-vardprogram-kronisk-kronisk-lymfatisk-leukem-leukemi-kll.pdf。