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World File Search System青蒿素
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随着寿命的延长，循环系统疾病或癌症成为人类死亡的主要原因，位列第二。 2012年，我国因恶性肿瘤疾病死亡人数超过3.3万人。癌症类型因性别而异，但肺癌是导致死亡人数最多的癌症。我们的遗传、营养、所在地点和生活方式对我们的健康有着巨大的影响。据专家预测，2030年全球肿瘤疾病发病数将达到2600万，每年死亡率为1150万。在很多情况下，可以通过改变饮食和生活方式来预防肿瘤的形成。世界各地的无数实验室正在努力寻找治疗慢性病的方法。众所周知，大多数药物也有副作用，我们常常试图通过服用其他药物来抵消副作用。这次，天然药物也帮助了我们，它是一种传统上用于治疗疟疾的植物，即其提取物。这种救命的草药是青蒿（Artemisia annua），其有效成分是具有破坏癌细胞特性的青蒿素。作用机制是什么以及医学在这方面能够提供什么证据？我们将得到所有这些问题的答案，但在此之前，让我们先回顾一下可以使用这种具有抗癌特性的提取物来治疗的疾病。
青蒿素体外生长抑素基因的出现和克隆扩增......
1 卢旺达生物医学中心 (RBC) 疟疾和其他寄生虫病科，卢旺达基加利。 2 法国巴黎巴斯德研究所疟疾遗传学和抗药性研究中心。 3 美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心微生物学和免疫学系。 4 瑞典哥德堡大学。 5 美国马里兰州巴尔的摩市母婴生存计划/JHPIEGO。 6 影响卢旺达疟疾协会，卢旺达基加利。 7 卢旺达基加利卫生部。 8 国家参考实验室 (NRL)、BIOS/卢旺达生物医学中心 (RBC)，卢旺达基加利。 9 美国总统疟疾倡议，卢旺达基加利。 10 法国巴黎生物信息学和生物统计学中心——计算生物学系。 11 法国巴黎巴黎大学科钦医院科钦研究所 INSERM 1016 寄生虫学-真菌学系。 12 西非和中非遏制疟疾行动，卢旺达基加利。 13 瑞士日内瓦世界卫生组织全球疟疾规划署。 14 美国纽约州纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心医学系传染病科。 15 以下作者贡献相同：Aline Uwimana、Eric Legrand。 ✉电子邮件：Aline.Uwimana@rbc.gov.rw； dmenard@pasteur.fr
青蒿素作为抗癌药物：新型治疗方法、分子机制和临床试验
青蒿素及其衍生物在体内和体外均表现出广谱抗肿瘤活性。此外，有限数量临床试验的结果为其优异的抗肿瘤活性提供了令人鼓舞的证据。然而，溶解性差、毒性和有争议的作用机制等问题阻碍了它们作为有效的抗肿瘤药物在临床上的应用。为了加速 ART 在临床上的应用，研究人员最近开发了新的治疗方法，包括开发新型衍生物、制造新型纳米制剂以及将 ART 与其他药物相结合用于癌症治疗。并探索了相关的作用机制。本综述介绍了用于诱导非凋亡细胞死亡的 ART，包括胀亡、自噬和铁死亡。此外，它强调了 ART 对癌症代谢、免疫抑制和癌症干细胞的影响，并讨论了用于治疗癌症的 ART 的临床试验。本综述对 ART 的分子作用机制及其巨大的临床潜力提供了进一步的见解。
分子杂交作为开发...的一种策略
摘要：青蒿素是从菊科蒿属植物中提取的天然化合物。目前，青蒿素及其衍生物被认为是最重要的小分子抗疟药之一。青蒿素及其衍生物还被证明具有选择性抗癌特性，然而，存在一些局限性和知识空白，阻碍了它们作为有效抗癌剂的重新利用。青蒿素与一个或多个活性药效团共价结合产生的杂交已成为一种有前途的克服若干问题的方法。杂交伙伴的多样性可以通过调节结合青蒿素与多种生物途径中涉及的各种分子靶标相互作用的能力来提高青蒿素的活性。这篇综述重点介绍了具有潜在抗癌活性的青蒿素衍生杂交体的现状。讨论了实现相应杂化物的合成方法和构效关系，以促进进一步合理设计更有效的候选物。
三种治疗疟疾的药物比两种药物效果更好吗？
疟疾，特别是恶性疟原虫引起的疟疾，仍然是一个大问题，其控制受到现有药物耐药性的威胁。1 现有的最重要的抗疟药物是青蒿素类联合疗法 (ACT)，其中包括速效青蒿素成分和作用较慢的伴侣药物。青蒿素能迅速杀死寄生虫，但标准的 3 天疗程可能无法消灭所有疟原虫。伴侣药物可消灭剩余的寄生虫并限制青蒿素耐药性的选择。尽管 ACT 的成分在药理学上不匹配，但它们在治疗由药物敏感寄生虫引起的无并发症疟疾方面具有显著的疗效。然而，ACT 耐药性目前在东南亚部分地区广泛存在，其表现为开始治疗后寄生虫清除延迟，是由恶性疟原虫的 Kelch (K13) 蛋白突变介导的。 2,3 此外，对 ACT 的配套药物甲氟喹 4 和哌喹 5 的耐药性已使青蒿素耐药性问题从一个主要的理论问题（因为 ACT 通常仍然有效，且只对青蒿素成分产生耐药性）转变为一个紧迫问题。例如，在柬埔寨部分地区，大多数感染恶性疟原虫的患者使用以前的国家方案双氢青蒿素-哌喹治疗无效。6
应对非洲抗疟药物耐药性的战略
在非洲之角和东非，与含青蒿素方案治疗后清除延迟有关的 PfKelch13 (K13) 突变正在增多。在非洲之角，622I 突变已在多个国家被发现，包括厄立特里亚、埃塞俄比亚、苏丹和索马里。值得注意的是，622I 突变存在于表现出 hrp2/3 缺失的寄生虫中，这使得通过传统的基于 hrp2 的快速诊断测试 (RDT) 很难检测到它们。在乌干达，各种 K13 突变似乎正在激增，某些地区在大多数采样寄生虫中显示出经验证的标志物的普遍性，表明对青蒿素具有部分耐药性。与此同时，在卢旺达，561H K13 突变正在蔓延，尽管 675V 突变在卢旺达西部更为普遍。坦桑尼亚也发现了 561H 突变，特别是在卢旺达边境附近的卡盖拉。四个非洲国家现已确认存在青蒿素部分耐药性，经验证的青蒿素部分耐药性标志物的患病率超过 5%，且有清除延迟的证据。这些国家是厄立特里亚、卢旺达、乌干达和坦桑尼亚联合共和国。在埃塞俄比亚和苏丹，人们怀疑存在青蒿素部分耐药性，因为研究发现 5% 以上的患者携带经验证与青蒿素部分耐药性有关的 K13 突变（622I），但清除延迟尚未得到证实。
在26S蛋白酶体调节亚基RPN2基因中，恶性疟原虫赋予青蒿素的抗性
减轻疟疾和相关死亡的负担受到了疟疾寄生虫能够发展对市场上所有可用疗法的抵抗力的能力的阻碍（Antony和Parija，2016年）。因此，了解寄生虫获得对抗疟药的耐药性的机制对于未来替代有效治疗的发展至关重要。如今，阿耳震蛋白及其衍生物（Arts）是推荐的治疗方法，以及长期伴侣，形成基于青蒿素的联合疗法（ACTS）。artemisin抗性，主要由环阶段存活测定法（RSA）定义，经常与K13蛋白中的突变有关，而K13蛋白不调节蛋白酶体的活性（Wicht等，2020）。然而，使用蛋白酶体抑制剂（例如环氧素）会增加抗性和敏感寄生虫中的青蒿素活性（Bozdech等，2015）。在该帐户中，泛素 - 蛋白酶体途径（UPP）的不同部分的突变可能会影响阿甘辛蛋白的反应（Bridgford等，2018）。最近的研究表明，19S和20S的蛋白酶体亚基的突变敏化K13 C580Y寄生虫，这是基于RSA的更大湄公河区域中最普遍的青蒿素耐药性突变，基于RSA（Rosenthal和Ng，2021; Rossenthal和Ng，20223）。此外，在编码非素化酶UBP-1的基因中的两个突变在抗甲半氨着这甲蛋白蛋白的抗chabaudi P. chabaudi寄生虫中被鉴定出来，并且证明它们可以介导恶性疟原虫中的艺术耐药性（Cravo，2022222）。后者负责底物的识别，去泛素化，展开和易位。泛素 - 蛋白酶体系统对于真核细胞至关重要，因为它负责蛋白质的降解或回收利用，侵蚀了几个细胞过程，包括细胞周期，转录调节，细胞应激反应，信号转导，信号转导，和细胞曲折（Wang et al。，2015年）。这种蛋白质调节对于在两个宿主之间的生命周期进程中发生的疟疾寄生虫经历的快速转化至关重要，尤其是在复制率高的阶段（Krishnan和Williamson，2018年）。UPP涉及一种称为泛素化的蛋白质后修饰过程，该过程将多泛素链连接到随后由26S蛋白酶体识别的蛋白质上。如果蛋白质被蛋白质组恢复或降解，则泛素化定义的类型（Aminake等，2012; Wang等，2015）。26S蛋白酶体是一种枪管形的多亚基蛋白酶复合物，分为20S核心颗粒（CP）和19S调节粒子（RP）。20S核心通过肽基戊酰基肽水解（PGDH）（caspase样），类似胰蛋白酶样和类似chymotrypsin的活性负责蛋白水解，分别遇到了三种B-亚基（B1，B2和B5）（分别为Wang et al。，2015年）。这些催化活性的亚基分别使用N末端苏氨酸作为酸性，胰蛋白酶和疏水残基的羧基末端后的亲核试剂和裂解。这些活动站点
开发下一代药物
微生物对抗击药物的抵抗力不断增强，威胁到公共卫生部门对许多传染病（包括疟疾）的应对。为了延缓抗药性的出现，疟疾治疗结合了不同作用机制的药物，因此对一种成分有抗药性的寄生虫仍然容易受到另一种成分的攻击。东南亚和非洲最近都观察到了对青蒿素衍生物（治疗的主要药物）敏感性降低的现象，这种情况已经持续了二十年。2,3,4 然而，抗药性尚未对所有搭配药物产生，包括卢米凡特林和吡咯萘啶在内的几种关键化合物基本不受影响。如果出现对青蒿素或其所有搭配药物完全有抗药性的寄生虫，将意味着非洲的第一道防线——以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs 5）的丧失。这将对控制和消灭疟疾的努力构成重大威胁。
