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World File Search System青蒿素
寄生虫和宿主激酶作为抗疟药物的靶点
摘要 引言：近几十年来，以青蒿素为基础的联合疗法和传播控制措施的应用使得全球疟疾负担有所减轻。不幸的是，这种趋势正在逆转，部分原因是对现有治疗方法的耐药性，需要开发针对未开发靶点的新药以防止交叉耐药性。 涵盖的领域：鉴于蛋白激酶在非传染性疾病中已被证明具有可用药性，它们代表了颇具吸引力的靶点。激酶靶向支架和大量抑制剂库以及高通量表型和生化分析促进了以激酶为重点的抗疟药物的发现。我们概述了经过验证的疟原虫激酶靶点及其抑制剂，并简要讨论了宿主细胞激酶作为宿主导向治疗靶点的潜力。 专家意见：我们提出了优先研究领域，包括 (i) 疟原虫激酶靶点的多样化（目前大多数努力集中在极少数靶点上）； (ii) 使用多药理学来限制耐药性（激酶抑制剂在这方面非常适合）；(iii) 通过针对宿主的治疗（针对寄生虫生存所需的宿主细胞激酶）预先限制耐药性以及通过针对性阶段特异性激酶来阻断传播，作为保护治疗药物免于耐药性扩散的策略。
二氢藻蛋白抑制药物中的质粒转移 -
质粒抗生素抗性基因（ARGS）的共轭转移是ARG传播的重要途径。 据报道，越来越多的抗生素和非抗生素化合物有助于ARG的传播，强调了控制这种水平转移的潜在挑战。 开发阻断或延迟含有ARG质粒转移的共轭抑制剂是控制抗生素耐药性传播的有前途的策略。 尽管这种抑制剂很少见，但它们通常表现出相对较高的毒性和体内效力低，并且它们的作用机制却不足以理解。 在这里，我们研究了一种用于治疗疟疾的青蒿素衍生物（一种用于治疗疟疾）对结合的影响。 dha抑制了埃斯耐里希亚大肠杆菌中超过160倍的体外体外，在小鼠模型中，含有超过160倍的（INCX4质粒）在大肠杆菌中超过160倍（MCR-1）的结合，在体外的体外超过160倍（INCI2质粒）。 它还抑制了带有碳青霉烯电阻基因BLA NDM-5的Incx3质粒的转移，体外超过两倍。 检测细胞内三磷酸（ATP）和质子动力（PMF）以及转录组和代谢组分析的结合表明，DHA损害了电子传输链（ETC）的功能，通过抑制三碳酸（TCA）循环范围，并破坏分裂的PMF，并破坏pmf的临时性。 转移。 我们的发现为提供了新的见解质粒抗生素抗性基因（ARGS）的共轭转移是ARG传播的重要途径。据报道，越来越多的抗生素和非抗生素化合物有助于ARG的传播，强调了控制这种水平转移的潜在挑战。开发阻断或延迟含有ARG质粒转移的共轭抑制剂是控制抗生素耐药性传播的有前途的策略。尽管这种抑制剂很少见，但它们通常表现出相对较高的毒性和体内效力低，并且它们的作用机制却不足以理解。在这里，我们研究了一种用于治疗疟疾的青蒿素衍生物（一种用于治疗疟疾）对结合的影响。dha抑制了埃斯耐里希亚大肠杆菌中超过160倍的体外体外，在小鼠模型中，含有超过160倍的（INCX4质粒）在大肠杆菌中超过160倍（MCR-1）的结合，在体外的体外超过160倍（INCI2质粒）。它还抑制了带有碳青霉烯电阻基因BLA NDM-5的Incx3质粒的转移，体外超过两倍。检测细胞内三磷酸（ATP）和质子动力（PMF）以及转录组和代谢组分析的结合表明，DHA损害了电子传输链（ETC）的功能，通过抑制三碳酸（TCA）循环范围，并破坏分裂的PMF，并破坏pmf的临时性。 转移。我们的发现为此外，在DHA暴露期间，与结合和菌毛产生相关的基因的表达水平显着下调，这表明可以抑制结合的转移设备。
利用针对细胞蛋白的化合物抑制人类巨细胞病毒复制
收到日期：2022 年 7 月 12 日；接受日期：2022 年 8 月 29 日；发布日期：2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系：1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所，英国伦敦。 * 通讯作者：Blair L. Strang，bstrang@sgul.ac.uk 关键词：青蒿素；化合物；巨细胞病毒；药物；激酶；重新利用；筛选；病毒。 缩写：CLK2，细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2；CREB，cAMP 反应结合蛋白；DYRK1A、DYRK1B、DYRK2，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。；GCV，更昔洛韦；HCMV，人类巨细胞病毒； HIPK1 和 HIPK4，同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4；HIV，人类免疫缺陷病毒；IE，立即早期；MAP4K4，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MIEP，主要立即早期启动子；MNK，MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MSK1，丝裂原和应激激活激酶 1；PKA，蛋白激酶 A；PLK1，polo 样激酶 1；PRKD1、PRKD2 和 PRKD3，蛋白激酶 D1-D3；PRKG1、PRKG2，cGMP 依赖性激酶 1 和 2；PRKX，蛋白激酶，x 连锁。； ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2；SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；SLFN11、Schlafen 蛋白 11；VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
2024 年 3 月 4 日至 5 日和 7 日举行的 MPAG 虚拟会议的利益申报报告
3. 翁贝托·达莱桑德罗教授，英国伦敦卫生与热带医学院冈比亚医学研究委员会部主任 • 研究支持——所有利益均非个人、非特定且具有财务意义。* (a) 1b 期多阶段恶性疟原虫疟疾疫苗研究的首席研究员，该研究评估血液阶段候选疫苗 RH5.2 病毒样颗粒 (VLP) 在 Matrix-MTM 中以及红细胞前期候选疫苗 R21 在 Matrix-MTM 中单独和联合使用对冈比亚成人和婴儿的安全性和免疫原性（正在进行 - 2025 年 3 月）。 (b) 由应用全球健康研究 MRC UKRI 资助的季节性 R21 大规模疫苗接种以消除疟疾的首席研究员（正在进行 - 2026 年 6 月）。 (c) 牛津大学资助的一项多中心随机对照非劣效性试验的首席研究员，该试验旨在比较三联青蒿素联合疗法与一线 ACT + 安慰剂在治疗非洲无并发症恶性疟疾方面的疗效、安全性和耐受性（2023 年 6 月结束）。 (d) 吡咯那啶-青蒿琥酯 (Pyramax) 对无症状疟疾感染者的安全性和有效性的临床试验的首席研究员。冈比亚医学研究委员会 (MRC) 于 2018-2019 年从疟疾药物基金会 (MMV) 获得了这项工作的资金。 • 顾问 – 为默克医疗保健集团开发 M5717 新型抗疟药（2022 年至今）。此兴趣被评估为个人、非特定和非财务重大。*
消除和预防复发的战略计划
ACD 主动病例检测 ACT 青蒿素联合治疗 ADHO 助理区卫生官员 API 年度寄生虫指数 APMEN 亚太消除疟疾网络 AV 视听 BBS 不丹广播服务 BCC 行为改变交流 BHU 基础卫生单位 BMHC 不丹医疗卫生委员会 CAG 社区行动小组 CCM 国家协调机制 CMR 粗死亡率 DBS 干血斑 DHO 区卫生官员 DMS 医疗服务部 DMS 区疟疾监督员 DoMSHI 医疗用品和卫生基础设施部 DOTS 直接观察治疗策略 DRA 药品监管局 DT Dzongkhag Tshogdu EIA 环境影响评估 EMTD 基本医疗和技术司 GDP 国内生产总值 GF 全球基金 GFATM 全球艾滋病、结核病和疟疾基金 GIS 地理信息系统 GMP 全球疟疾计划 GNHC 国民幸福总值委员会 GPS 地理定位系统 GR 地理侦察 GT Gewog Tshogdu HIA 健康影响评估 HPD 健康促进司 IEC 信息、教育和交流 IMR 婴儿死亡率 IRS 杀虫剂滞留喷洒 IT 信息技术 IVM 综合媒介管理 KAP 知识、态度和知识 KGUMSB 不丹凯萨尔国王医科大学 LAMP 环介导等温扩增 LLIN 长效杀虫网 MFA 外交部 MIS 疟疾指标调查 MMR 产妇死亡率
RTS,S/AS01 疟疾疫苗完整证据报告
AACVS 非洲疫苗安全咨询委员会 Anti-CS 抗环子孢子抗体 ACTs 青蒿素联合疗法 AE 不良事件 AEFI 免疫接种后不良事件 AESI 特别关注的不良事件 ATP 根据协议 AVPU 警报、声音、疼痛、无反应 CDC 疾病控制和预防中心 CHMI 受控人类疟疾感染 CRF 病例报告表 CSF 脑脊液 CSP 环子孢子蛋白 DALY 伤残调整生命年 DHS 人口与健康调查 DSMB 数据和安全监测委员会 DSS 人口监测系统 DTP 白喉、破伤风、百日咳 DTP3 第三剂 DTP 疫苗 EMA 欧洲药品管理局 EPI 扩大免疫规划 FIC 完全免疫的儿童 GACVS 全球疫苗安全咨询委员会 GCS 格拉斯哥昏迷量表 GDP 国内生产总值 GMT 几何平均滴度 GSK葛兰素史克 GTS 全球技术战略 HBHI 高负担到高影响 HepB 乙型肝炎 HHS 家庭调查 Hib 乙型流感嗜血杆菌 HIV 人类免疫缺陷病毒 HUS 卫生利用研究 ICER 增量成本效益比 IEC 信息、教育和交流 IPTi 婴儿疟疾间歇性预防治疗 IPTp 妊娠期疟疾间歇性预防治疗 IRS 室内滞留喷洒 ITN 杀虫剂处理蚊帐 JTEG 联合技术专家组 KEMRI 肯尼亚医学研究所 LLIN 长效杀虫蚊帐 LSHTM 伦敦卫生与热带医学院 LP 腰椎穿刺 MCV1 首剂含麻疹病毒的疫苗
发现具有 II 型强效恶性疟原虫蛋白激酶 6 (PfPK6) 抑制剂
摘要 疟疾是一种毁灭性疾病，导致全球发病率和死亡率显著上升。青蒿素类联合疗法是治疗疟疾的一线疗法，但随着这种疗法的耐药性不断上升，开发具有新作用机制的替代抗疟药的必要性也日益凸显。抑制疟原虫蛋白激酶为药物开发提供了一个尚未得到充分探索的机会。PfPK6 已被确定为恶性疟原虫无性血液阶段增殖的必需激酶，但尚未开展药物化学研究以开发抑制剂。在这项研究中，我们报告了利用分裂荧光素酶三杂交技术，使用 KinaseSeeker 检测法确定 Ki8751 是一种 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 14 nM）。设计、合成了一系列 79 种 Ki8751 的 1-苯基-3-(4-(喹啉-4-基氧)苯基)脲衍生物，并评估了它们对 PfPK6 的抑制作用和抗疟原虫活性。通过基团效率分析，我们确定了支架上关键基团对抑制 PfPK6 的重要性，这与 II 型抑制剂药效团一致。我们重点介绍了有助于抗疟原虫活性的尾部基团修饰。我们报告了化合物 67 的发现，它是一种有效的 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 13 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 160 nM）有效，化合物 79 是一种优秀的 PfPK6 抑制剂（IC 50 < 5 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 39 nM）和伯氏疟原虫肝脏阶段（EC 50 = 220 nM）具有双阶段抗疟活性。这些结果为将该化学型进一步开发为新型抗疟药和针对 PfPK6 的化学探针奠定了基础，从而可以进一步研究 PfPK6 的功能。
DeepMalaria：人工智能驱动的强效抗疟药发现
由于耐药性的出现，抗疟药物的疗效正在下降。据报道，所有可用的抗疟药物，包括青蒿素，都出现了耐药性，因此对替代药物候选物的需求一直存在。传统的药物发现方法是对大型化合物库进行高通量筛选 (HTS) 以识别新药线索，这种方法耗时且资源密集。虽然虚拟计算机筛选是解决这个问题的一种方法，但模型的泛化并不理想。人工智能 (AI) 利用基于结构或基于配体的方法，在化学性质预测领域表现出高度准确的性能。利用现有数据，AI 将成为盲目搜索 HTS 或基于指纹的虚拟筛选的合适替代方案。AI 模型将学习数据中的模式并帮助有效地搜索命中化合物。在这项工作中，我们引入了 DeepMalaria，这是一种基于深度学习的过程，能够使用化合物的 SMILES 预测其抗恶性疟原虫抑制特性。基于图形的模型在葛兰素史克 (GSK) 数据集中的 13,446 种公开可用的抗疟原虫命中化合物上进行训练，这些化合物目前正用于寻找治疗疟疾的新型候选药物。我们通过预测大环化合物库中的命中化合物和已批准用于重新利用的药物来验证该模型。我们选择了大环化合物，因为这些配体结合结构在疟疾药物发现中尚未得到充分探索。该过程的计算机模拟流程还包括对内部独立数据集的额外验证，该数据集主要由天然产物化合物组成。利用从大型数据集进行的迁移学习来提高深度学习模型的性能。为了验证 DeepMalaria 生成的匹配结果，我们使用了常用的基于 SYBR Green I 荧光测定的表型筛选。DeepMalaria 能够检测到所有具有纳摩尔活性的化合物和 87.5% 的抑制率超过 50% 的化合物。进一步的实验揭示了这些化合物的作用机制，结果表明，其中一种热门化合物 DC-9237 不仅能抑制恶性疟原虫的所有有性阶段，而且是一种速效化合物，这使其成为进一步优化的有力候选者。
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。
药物基因组学辅助精神分裂症管理
气候变化可以直接（例如，暴露于极端温度）和间接（例如，感染性疾病生态学的变化）以复杂的方式影响人类健康，并由生物学，生态和社会经济因素的多种多样而复杂。媒介传播疾病（VBD）的传播是高度复杂和多因素的，并且受到生物学，生态，社会经济，人口统计学和人类引起的多种多样的影响，包括气候，迁移，全球贸易和旅行，包括许多Others。尽管气候是几个驱动因素之一，但它被认为是影响VBD分布的主要环境因素。气候变化加剧了向量和病原体的风险和负担，并使它们的引入和分散到新区域[1]。解散载体（主要是蚊子和壁虱）依赖于外部热源来维持其温度在功能极限内。因此，气候条件是载体的生理，生态，发展和行为的主要决定因素，并且还影响病原体生命周期中的生物学过程[1，2]。当温度升高时，这些生物过程可能会加速。例如，在热浪期间，高温增加了女性蚊子的咬合率。由于疾病向人类传播发生在血液进食期间，因此较高的咬合率导致疾病的发病率更高[2]。疟疾和登革热仍然引起人们的关注，2019年全球每100,000人口为2022年的2.49亿疟疾病例[4]和740.4例登革热病例[5]。尽管气候变量与VBD传播之间的相互作用是复杂的，通常是非线性的，并且在不同的矢量/病原体组合之间变量，但有明确的证据支持气候变化与VBD传播之间的关联[3]。但是，近年来发生了大幅下降，这可能归因于经济发展和公共卫生干预的成功。在2000年至2019年之间，疟疾病例的发病率从全球范围内的81人减少到每1000人的风险，疟疾死亡人数减少了三分之一。增加了对双重成分杀虫剂处理的床网的使用，改善了诊断测试，并扩大了对基于青蒿素的联合疗法的机会，这导致了这种下降[4]。这些成就表明了减少传染病传播的能力，并突出了最终归因和量化临床变化的影响的困难，这是影响VBD传播的许多复杂因素之一。气候变化是VBD地理分布扩展的一个因素，因为较温暖的条件有助于在新地区建立向量。急切地，热带物种朝着两极扩散，并且由于温度升高而建立在更高海拔的情况下。因此，我们现在观察到疾病向量扩散到新的，包括非流行区域，由于栖息地的改善（较温暖）的适合性[6]。病原体可以通过旅行，贸易或移民分散到非流行区域，